Científicos descubren cómo el cáncer se oculta del sistema inmunitario y cómo apagar genes cancerígenos

Un equipo internacional de investigadores ha identificado un proceso biológico crítico que ayuda al cáncer de páncreas a crecer y a evitar ser detectado por el sistema inmunitario. Cuando interfirieron con este proceso en estudios con animales, los tumores se redujeron de forma drástica. Los hallazgos se publicaron en la revista Cell.

Los investigadores se centraron en MYC, una proteína reconocida desde hace tiempo como una fuerza principal en la biología del cáncer. MYC se conoce como una oncoproteína porque impulsa a las células a dividirse y multiplicarse. En muchos tipos de tumores, esta proteína es uno de los impulsores centrales de la división celular y, por tanto, del crecimiento tumoral descontrolado. Sin embargo, persistía un misterio importante: los tumores con alta actividad de MYC crecen de manera agresiva, pero a menudo escapan a la detección del sistema inmunitario.

El estudio revela que MYC hace más que activar genes que promueven el crecimiento. En condiciones de estrés dentro de tumores que se expanden con rapidez, MYC cambia su comportamiento. En lugar de unirse al ADN, empieza a unirse a moléculas de ARN recién formadas. Este cambio desencadena una reacción en cadena. Múltiples proteínas MYC se agrupan en cúmulos densos conocidos como multímeros, formando estructuras que actúan como condensados moleculares. Estos cúmulos atraen a otras proteínas, en especial al complejo exosoma, concentrándolas en un único lugar dentro de la célula.

A continuación, el complejo exosoma realiza una operación de limpieza. Descompone híbridos de ARN-ADN, que son subproductos defectuosos de la actividad génica. Normalmente, estos híbridos actúan como potentes señales internas de alarma, alertando al sistema inmunitario de que algo anómalo está ocurriendo dentro de la célula. Al organizar la eliminación de los híbridos de ARN-ADN, MYC apaga de forma efectiva estas señales de advertencia antes de que puedan desencadenar una respuesta inmunitaria. Sin esas señales, el sistema inmunitario nunca recibe el mensaje de que hay cáncer.

El equipo demostró que esta función de sigilo depende de una región específica de unión al ARN dentro de la proteína MYC. De manera importante, esta región no es necesaria para el papel de MYC en estimular la división celular, lo que significa que la actividad promotora del crecimiento de la proteína y su función de evasión inmunitaria son independientes a nivel mecanístico.

Para probar la importancia de esta región de unión al ARN, los investigadores diseñaron proteínas MYC que ya no podían unirse al ARN. Los resultados en modelos animales fueron llamativos. Mientras que los tumores pancreáticos con MYC normal aumentaron su tamaño 24 veces en 28 días, los tumores con una proteína MYC defectuosa colapsaron en el mismo periodo y se redujeron un 94 por ciento, pero solo si los sistemas inmunitarios de los animales estaban intactos. Esto mostró que, una vez que se permitió al sistema inmunitario reconocer el tumor, desempeñó un papel decisivo en la reducción de su tamaño.

La investigación estuvo liderada por Leonie Uhl, Amel Aziba y Sinah Löbbert, en colaboración con colegas de la University of Würzburg (JMU), Massachusetts Institute of Technology (USA) y Würzburg University Hospital. El estudio fue dirigido por Martin Eilers, Chair of Biochemistry and Molecular Biology en JMU, como parte del equipo Cancer Grand Challenges KOODAC. El apoyo financiero provino de Cancer Research UK, la Children Cancer Free Foundation (Kika) y el French National Cancer Institute (INCa) a través de la iniciativa Cancer Grand Challenges. Se aportó apoyo adicional mediante una Advanced Grant del European Research Council concedida a Martin Eilers.

Los hallazgos sugieren una nueva dirección para el desarrollo de fármacos. Los intentos de bloquear por completo MYC han sido difíciles porque la proteína también es esencial para las células normales. Inhibirla totalmente puede causar efectos secundarios perjudiciales. El mecanismo recién identificado ofrece una opción más selectiva. En lugar de apagar MYC por completo, los fármacos futuros podrían inhibir específicamente solo su capacidad de unirse al ARN. Esto podría dejar intacta su función promotora del crecimiento, pero retirar el manto de invisibilidad del tumor. En teoría, esto permitiría al sistema inmunitario detectar y atacar de nuevo las células cancerosas.

En una investigación independiente, científicos de Monash University, en colaboración con Harvard University, informan de que han encontrado una manera de apagar de forma permanente genes que ayudan a los cánceres a sobrevivir. Si el enfoque se confirma en pruebas posteriores, podría señalar un nuevo estilo de tratamiento que funcione con pautas más cortas y con menos de los efectos secundarios severos que a menudo acompañan a la terapia oncológica larga y continua. El equipo describió el trabajo en Nature Cell Biology.

Su enfoque es la terapia epigenética, que pretende cambiar cómo se comportan los genes en lugar de reescribir los propios genes. La epigenética puede entenderse como las instrucciones operativas de la célula sobre cuándo leer un gen y cuándo mantenerlo silenciado. Las mutaciones cancerosas pueden corromper esas instrucciones, bloqueando programas peligrosos de crecimiento en la posición de “encendido”. Ese problema es especialmente agudo en algunas formas agresivas de leucemia aguda. En estos casos, un error genético se apodera de la maquinaria habitual de control génico de la célula, manteniendo los genes promotores del cáncer activados las 24 horas del día.

Omer Gilan, Senior Research Fellow en la School of Translational Medicine y el Australian Centre for Blood Diseases de Monash University, lideró al equipo que rastreó una parte clave del mecanismo. Encontraron que dirigirse a las proteínas epigenéticas Menin o DOT1L puede apagar de forma permanente genes causantes de cáncer en células de leucemia. Menin y DOT1L forman parte del conjunto de herramientas moleculares que las células utilizan para gestionar la actividad génica, incluidas señales químicas que ayudan a sostener un programa génico a lo largo del tiempo.

Daniel Neville, candidato a doctorado en Monash y autor principal del estudio en Nature Cell Biology, explicó que el avance se basa en el concepto de “memoria” celular vinculada a la proteína epigenética DOT1L en las células cancerosas. Los fármacos utilizados para dirigirse a Menin borran la memoria proporcionada por DOT1L y continúan eliminando las células cancerosas, incluso después de que el tratamiento haya finalizado. Al reducir el periodo de tratamiento, los pacientes podrían tolerar dosis más altas o ser candidatos a terapias adicionales para mejorar los resultados.

Está previsto que el descubrimiento se evalúe en un ensayo clínico llevado a cabo por Monash University y The Alfred, más adelante este año. A medida que continúan los ensayos clínicos de inhibidores de Menin y, en particular, al avanzar hacia estudios de combinación, comprender mejor cómo funcionan estas nuevas terapias puede permitir que se utilicen de forma más eficaz y con un mayor grado de seguridad en el futuro.