科学者が解明：がんが免疫から身を隠す仕組みと、がん遺伝子を“永続的にオフ”にする方法

国際研究チームは、膵臓がんが増殖し、免疫系による検知を回避するのを助ける重要な生物学的プロセスを特定した。動物実験でこのプロセスを妨げると、腫瘍は劇的に縮小した。成果は学術誌Cellに掲載された。

研究者らが注目したのはMYCである。MYCは、がん生物学における主要な力として長年認識されてきたタンパク質だ。MYCは細胞に分裂・増殖を促すため、オンコプロテイン（oncoprotein）として知られている。多くの種類の腫瘍で、このタンパク質は細胞分裂、ひいては制御不能な腫瘍増殖の中核的ドライバーの1つである。しかし、重要な謎が1つ残っていた。MYC活性が高い腫瘍は攻撃的に増殖する一方で、しばしば免疫系の検知から逃れてしまうのはなぜか、という点である。

本研究は、MYCが増殖を促す遺伝子を活性化するだけではないことを示した。急速に拡大する腫瘍内のストレス条件下で、MYCは振る舞いを変える。DNAに結合する代わりに、新たに形成されたRNA分子に結合し始めるのだ。この変化が連鎖反応を引き起こす。複数のMYCタンパク質が集合して、マルチマー（multimers）と呼ばれる高密度クラスターを形成し、分子コンデンセートのように機能する構造体を作る。これらのクラスターは他のタンパク質、特にexosome complexを引き寄せ、細胞内の一箇所に集中的に集める。

続いてexosome complexは“掃除”作業を行う。遺伝子活動の不良な副産物であるRNA-DNAハイブリッドを分解するのである。通常、こうしたハイブリッドは強力な細胞内警告シグナルとして働き、細胞内で何か異常が起きていることを免疫系に知らせる。MYCはRNA-DNAハイブリッドの除去を組織化することで、免疫反応を誘発する前にこれらの警告シグナルを事実上遮断する。シグナルがなければ、免疫系はがんの存在を知らせるメッセージを受け取れない。

チームは、この“ステルス”機能が、MYCタンパク質内の特定のRNA結合領域に依存することを示した。重要なのは、この領域がMYCの細胞分裂促進の役割には不要である点で、すなわち同タンパク質の増殖促進活性と免疫回避機能は、機構のレベルで分離していることを意味する。

このRNA結合領域の重要性を検証するため、研究者らはRNAに結合できないMYCタンパク質を設計した。動物モデルで得られた結果は顕著だった。正常なMYCをもつ膵臓腫瘍は28日以内に大きさが24倍に増加したのに対し、欠陥のあるMYCタンパク質をもつ腫瘍は同期間に崩壊し、94%縮小した。ただしそれは、動物の免疫系が正常に保たれている場合に限られた。これは、免疫系が腫瘍を認識できるようになると、腫瘍サイズの低下に決定的な役割を果たすことを示した。

本研究は、University of Würzburg（JMU）、Massachusetts Institute of Technology（USA）、Würzburg University Hospitalの研究者と協力し、Leonie Uhl、Amel Aziba、Sinah Löbbertが主導した。Cancer Grand Challenges KOODACチームの一環として、JMUの生化学・分子生物学講座主任であるMartin Eilersが研究を統括した。資金はCancer Research UK、Children Cancer Free Foundation（Kika）、ならびにCancer Grand Challengesイニシアチブを通じてフランス国立がん研究所（INCa）から提供された。さらに、Martin Eilersに授与された欧州研究会議（European Research Council）のAdvanced Grantによる追加支援も受けた。

これらの知見は、新たな創薬の方向性を示唆する。MYCを完全に阻害する試みは、同タンパク質が正常細胞にも不可欠であるため困難だった。完全にスイッチを切ると有害な副作用を引き起こしうる。今回同定された機構は、より選択的な選択肢を提示する。MYCを完全にオフにするのではなく、将来の薬剤はRNAに結合する能力だけを特異的に阻害できるかもしれない。そうすれば、増殖促進機能は温存しつつ、腫瘍の“不可視のマント”を外せる可能性がある。理論上、免疫系が再びがん細胞を検知し、攻撃できるようになるだろう。

別の研究では、Monash Universityの科学者らがHarvard Universityと協力し、がんの生存を助ける遺伝子を永続的にオフにする方法を見いだしたと報告している。このアプローチがさらなる検証で支持されれば、短期間の治療コースで、長期にわたる連続的ながん治療にしばしば伴う過酷な副作用を減らしうる、新しい治療スタイルを示すかもしれない。チームはこの研究をNature Cell Biologyに報告した。

焦点となったのはepigenetic therapyであり、遺伝子そのものを書き換えるのではなく、遺伝子の振る舞いを変えることを狙う。エピジェネティクスは、いつ遺伝子を読み取り、いつ黙らせるかという細胞の“操作説明書”と考えることができる。がんの変異はこの説明書を損なうことがあり、危険な増殖プログラムを「オン」の位置に固定してしまう。この問題は、急性白血病（acute leukemia）の一部の侵襲性の高い型で特に深刻である。こうした症例では、遺伝的エラーが細胞の通常の遺伝子制御機構を乗っ取り、がん促進遺伝子を24時間体制でオンに保つ。

Monash UniversityのSchool of Translational MedicineおよびAustralian Centre for Blood Diseasesのシニア・リサーチフェローであるOmer Gilanが、機構の重要な一部を追跡したチームを率いた。研究者らは、エピジェネティックタンパク質のMenin or DOT1Lを標的とすることで、白血病細胞におけるがん原因遺伝子を永続的にオフにできることを見いだした。MeninとDOT1Lは、遺伝子プログラムを時間をかけて維持するのに役立つ化学的シグナルを含め、遺伝子活動を管理するために細胞が用いる分子ツールキットの一部である。

Nature Cell Biology論文の筆頭著者であるMonashの博士課程学生Daniel Nevilleは、この進展が、がん細胞におけるエピジェネティックタンパク質DOT1Lに結び付いた細胞の「記憶（memory）」という概念に基づくものだと説明した。Meninを標的とする薬剤は、DOT1Lが与える記憶を消去し、治療を中止した後もがん細胞を殺し続ける。治療期間を短縮することで、患者はより高用量に耐えられる可能性があるほか、転帰改善のための追加療法の対象となる可能性もある。

この発見は、Monash UniversityとThe Alfredが運営する臨床試験（clinical trial）で、今年後半に検証される予定である。Menin阻害薬の臨床試験が継続し、とりわけ併用試験へと進むなかで、これらの新規治療がどのように作用するのかをより深く理解することは、将来的により効果的かつより安全に活用することにつながる可能性がある。