스트레스 단백질 LCN2, 폐암 및 췌장암 종양의 면역 공격 회피 돕는다
연구자들은 항시 극심한 스트레스를 받는 발달된 암세포가 외부로 자극해 스스로 내뿜는 자체 생성 단백질인 이 주요 리포칼린 2(LCN2)가 대식세포를 대거 조종하고 관련 T 세포의 정상적인 조직 침투를 원천 차단 막음으로써 폐암 및 췌장암 종양 등이 체내 면역 체계를 끈질기게 피하는 데 집중 돕는다는 사실을 최초 발견해 냈다.
NYU 랭곤 헬스(NYU Langone Health)의 연구진은 리포칼린 2(lipocalin 2, LCN2)라는 단백질이 암세포, 특히 폐암과 췌장암 세포가 면역 체계를 피하는 데 중요한 역할을 한다는 사실을 발견했다. 2026년 2월 18일 자 Nature지에 발표된 이 연구에 따르면, 스트레스를 받은 암세포는 LCN2를 방출하며, 이 단백질은 주변 면역 세포를 조종하여 종양을 공격하지 못하게 막는다.
이 연구는 통합 스트레스 반응(integrated stress response, ISR)이라는 세포 생존 경로와 관련이 있는데, 세포는 영양소 부족과 같은 스트레스가 많은 조건을 견디기 위해 이 경로를 사용한다. 비정상적이고 공격적으로 증식하는 암세포는 끊임없는 기아 위협에 직면하여 항상 스트레스를 받으며, 항상 ISR이 켜져 있다.
암세포의 ISR은 활성화 전사 인자 4(Activating Transcription Factor 4, ATF4)라는 단백질의 생산을 촉발하며, 이는 다시 암세포 생존을 돕는 많은 유전자의 활동을 촉발한다. 이번 새로운 연구는 ATF4가 면역 체계로부터 종양을 보호하기 위해 세포에 LCN2를 방출하도록 지시한다는 사실을 보여준다.
연구팀은 LCN2가 ATF4의 메시지를 전달하여 종양에 풍부한 면역 세포의 일종인 대식세포를 "면역 억제" 모드로 전환시키고, 이를 통해 암세포를 죽이는 T 세포가 종양에 들어오는 것을 막는다는 사실을 알아냈다. ATF4가 암세포 내부에서 작동하는 반면, LCN2는 외부로 방출되므로 약물의 표적이 되기가 더 쉽다.
연구팀이 쥐를 유전자 조작하여 암이 발생하면서 동시에 LCN2가 결핍되도록 만들었을 때, 종양 성장이 느려졌다. 이러한 효과가 건강한 면역 체계를 가진 쥐에서만 나타났다는 것은 종양에 대한 면역 공격을 차단하는 것이 LCN2의 중요한 역할임을 시사한다.
연구팀은 100명 이상의 폐암 환자와 30명의 췌장암 환자에게서 채취한 종양 샘플을 조사했다. 높은 LCN2 수치는 52개월의 생존 기간 중앙값과 연관이 있었는데, 이는 낮은 수치를 보인 환자의 79개월과 대조되는 결과이다.
연구진은 실험실에서 만든 면역 단백질 버전인 항체 치료제를 설계하여 LCN2에 결합 및 차단함으로써, LCN2가 대식세포를 조종하지 못하게 막고 밀려나 있던 T 세포가 다시 종양으로 들어갈 수 있게 했다. LCN2를 차단하는 항체로 치료했을 때, 쥐의 종양은 T 세포로 가득 차며 눈에 띄게 줄어들었다. 기존 면역치료제와 LCN2 항체를 병용했을 때 그 효과는 더욱 뛰어났으며, 공격적인 폐암에 걸린 쥐의 생존 기간을 연장했다.
연구자들은 LCN2가 면역치료에 내성이 있는 다른 암종에서도 유사한 역할을 하는지 조사하고, LCN2 표적 치료법을 다른 면역치료 접근법과 결합하는 방법을 모색하는 데 큰 관심을 보이고 있다. 이번 발견은 새로운 맞춤형 면역치료 요법과 LCN2 표적 약물의 개발로 이어져, 잠재적으로 폐암, 췌장암 및 기타 치료가 어려운 암 환자의 치료 결과를 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다.