Forschende entschlüsseln, wie Krebs dem Immunsystem entkommt – und wie sich Krebs-Gene dauerhaft abschalten lassen
Forschende haben einen Mechanismus identifiziert, mit dem das Onkoprotein MYC Pankreastumoren dabei hilft, sich der Immunüberwachung zu entziehen. Parallel dazu zeigt eine separate Arbeit, dass eine epigenetische Therapie durch Targeting von Menin oder DOT1L krebsfördernde Gene in Leukämiezellen dauerhaft abschalten könnte – mit Effekten, die auch nach Ende der Behandlung anhalten.
Ein internationales Forschungsteam hat einen entscheidenden biologischen Prozess identifiziert, der Bauchspeicheldrüsenkrebs beim Wachstum unterstützt und ihm hilft, der Erkennung durch das Immunsystem zu entgehen. Als sie in Tierstudien in diesen Prozess eingriffen, schrumpften die Tumoren dramatisch. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht.
Die Forschenden konzentrierten sich auf MYC, ein Protein, das seit Langem als zentrale Kraft in der Krebsbiologie gilt. MYC ist als Onkoprotein bekannt, weil es Zellen dazu antreibt, sich zu teilen und zu vermehren. In vielen Tumorarten ist dieses Protein einer der wichtigsten Treiber der Zellteilung und damit des unkontrollierten Tumorwachstums. Dennoch blieb ein entscheidendes Rätsel: Tumoren mit hoher MYC-Aktivität wachsen aggressiv, entgehen aber häufig der Erkennung durch das Immunsystem.
Die Studie zeigt, dass MYC mehr tut, als nur wachstumsfördernde Gene zu aktivieren. Unter Stressbedingungen im Inneren schnell expandierender Tumoren verändert MYC sein Verhalten. Statt an DNA zu binden, beginnt es, an neu gebildete RNA-Moleküle zu binden. Diese Umstellung löst eine Kettenreaktion aus. Mehrere MYC-Proteine lagern sich zu dichten Clustern zusammen, sogenannten Multimeren, und bilden Strukturen, die wie molekulare Kondensate wirken. Diese Cluster ziehen weitere Proteine an – insbesondere den exosome complex – und konzentrieren sie an einer einzigen Stelle innerhalb der Zelle.
Der exosome complex führt anschließend eine Art Aufräumaktion durch. Er baut RNA-DNA-Hybride ab, fehlerhafte Nebenprodukte der Genaktivität. Normalerweise dienen diese Hybride als starke interne Warnsignale und alarmieren das Immunsystem, dass in der Zelle etwas Ungewöhnliches geschieht. Indem MYC die Entfernung der RNA-DNA-Hybride organisiert, schaltet es diese Warnsignale effektiv ab, bevor sie eine Immunreaktion auslösen können. Ohne diese Signale erhält das Immunsystem nie die Nachricht, dass Krebs vorhanden ist.
Das Team zeigte, dass diese Tarnfunktion von einer spezifischen RNA-bindenden Region innerhalb des MYC-Proteins abhängt. Wichtig ist: Diese Region ist für MYCs Rolle bei der Stimulierung der Zellteilung nicht erforderlich – das heißt, die wachstumsfördernde Aktivität des Proteins und seine Immunflucht-Funktion sind mechanistisch voneinander getrennt.
Um die Bedeutung dieser RNA-bindenden Region zu testen, konstruierten die Forschenden MYC-Proteine, die nicht mehr an RNA anheften konnten. Die Ergebnisse in Tiermodellen waren auffällig. Während Pankreastumoren mit normalem MYC innerhalb von 28 Tagen um das 24-Fache zunahmen, brachen Tumoren mit einem defekten MYC-Protein im gleichen Zeitraum zusammen und schrumpften um 94 per cent – allerdings nur, wenn das Immunsystem der Tiere intakt war. Dies zeigte, dass das Immunsystem, sobald es den Tumor erkennen konnte, eine entscheidende Rolle bei der Verringerung seiner Größe spielte.
Geleitet wurde die Forschung von Leonie Uhl, Amel Aziba und Sinah Löbbert gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen von der Universität Würzburg (JMU), dem Massachusetts Institute of Technology (USA) und dem Universitätsklinikum Würzburg. Die Studie wurde von Martin Eilers, Inhaber des Lehrstuhls für Biochemie und Molekularbiologie an der JMU, als Teil des Cancer Grand Challenges KOODAC-Teams koordiniert. Die Finanzierung wurde durch Cancer Research UK, die Children Cancer Free Foundation (Kika) und das französische National Cancer Institute (INCa) im Rahmen der Cancer Grand Challenges-Initiative unterstützt. Zusätzliche Unterstützung kam durch einen Advanced Grant des European Research Council, der an Martin Eilers vergeben wurde.
Die Ergebnisse deuten auf eine neue Richtung in der Arzneimittelentwicklung hin. Versuche, MYC vollständig zu blockieren, waren schwierig, weil das Protein auch für normale Zellen essenziell ist. Eine komplette Abschaltung kann schädliche Nebenwirkungen verursachen. Der neu identifizierte Mechanismus bietet eine selektivere Option. Anstatt MYC komplett auszuschalten, könnten künftige Medikamente gezielt nur seine Fähigkeit zur RNA-Bindung hemmen. Damit bliebe seine wachstumsfördernde Funktion möglicherweise unangetastet, während der „Unsichtbarkeitsmantel“ des Tumors gelüftet würde. Theoretisch könnte das Immunsystem Krebszellen dann wieder erkennen und angreifen.
In einer separaten Studie berichten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Monash University in Zusammenarbeit mit der Harvard University, sie hätten einen Weg gefunden, Gene dauerhaft abzuschalten, die Krebs beim Überleben helfen. Sollte sich der Ansatz in weiteren Tests bewähren, könnte er auf eine neue Behandlungsform hinweisen, die mit kürzeren Therapiezyklen auskommt und weniger der harten Nebenwirkungen verursacht, die häufig mit einer langen, kontinuierlichen Krebstherapie einhergehen. Das Team beschrieb die Arbeit in Nature Cell Biology.
Im Mittelpunkt steht ihre epigenetic therapy, die darauf abzielt, zu verändern, wie Gene sich verhalten, statt die Gene selbst umzuschreiben. Epigenetik lässt sich als eine Art Betriebsanleitung der Zelle verstehen: Sie legt fest, wann ein Gen abgelesen wird und wann es stumm bleibt. Krebsbedingte Mutationen können diese Anleitung verfälschen und gefährliche Wachstumsprogramme in der „An“-Position festsetzen. Dieses Problem ist besonders ausgeprägt bei einigen aggressiven Formen der akuten Leukämie. In diesen Fällen übernimmt ein genetischer Fehler die übliche Genregulations-Maschinerie der Zelle und hält krebsfördernde Gene rund um die Uhr eingeschaltet.
Omer Gilan, Senior Research Fellow an der School of Translational Medicine und dem Australian Centre for Blood Diseases der Monash University, leitete das Team, das einen zentralen Teil des Mechanismus nachverfolgte. Sie fanden heraus, dass die gezielte Beeinflussung der epigenetischen Proteine Menin or DOT1L krebsverursachende Gene in Leukämiezellen dauerhaft abschalten kann. Menin und DOT1L sind Teil des molekularen Werkzeugkastens, den Zellen zur Steuerung der Genaktivität nutzen – einschließlich chemischer Signale, die dazu beitragen, ein Genprogramm über längere Zeit aufrechtzuerhalten.
Daniel Neville, Doktorand an der Monash University und Erstautor der Nature Cell Biology-Studie, erklärte, dass der Fortschritt auf dem Konzept eines zellulären „Gedächtnisses“ beruht, das in Krebszellen mit dem epigenetischen Protein DOT1L verknüpft ist. Die Wirkstoffe, die auf Menin abzielen, löschen das von DOT1L bereitgestellte Gedächtnis und töten die Krebszellen weiter ab – selbst nachdem die Behandlung beendet wurde. Durch die Verkürzung der Behandlungsdauer könnten Patientinnen und Patienten höhere Dosen besser tolerieren oder für zusätzliche Therapien in Frage kommen, um die Ergebnisse zu verbessern.
Die Entdeckung soll später in diesem Jahr in einer klinischen Studie getestet werden, die von der Monash University und The Alfred durchgeführt wird. Während klinische Studien zu Menin-Inhibitoren fortgesetzt werden – und insbesondere mit Blick auf Kombinationsstudien – könnte ein besseres Verständnis der Wirkweise dieser neuen Therapien dazu beitragen, sie künftig wirksamer und mit einem höheren Maß an Sicherheit einzusetzen.