SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬、2型糖尿病で心腎・肝の転帰改善を示す
新たな研究により、SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬は、2型糖尿病患者における腎不全、心血管イベント、肝関連合併症のリスク低下と関連することが示された。とくに肝硬変を伴う患者では、SGLT2阻害薬で心腎および肝の転帰改善が強く示唆された。
SGLT2阻害薬は、JAMA Network Openに掲載された全国規模の後ろ向きコホート研究により、2型糖尿病と肝硬変を有する患者において、腎不全、心血管イベント、死亡、肝機能代償不全のリスクが有意に低いことと関連していた。別途、Hepatologyに掲載されたシステマティックレビューとメタアナリシスでは、GLP-1受容体作動薬（GLP-1 receptor agonists）およびSGLT2阻害薬のいずれも、2型糖尿病患者における肝関連イベントと肝細胞癌のリスク低下と関連することが示された。
この後ろ向きコホート研究は、2016年5月から2023年12月までの台湾のNational Health Insurance Databaseを用いた。2型糖尿病と肝硬変の両方と診断され、SGLT2阻害薬（dapagliflozin、empagliflozin、またはcanagliflozin）もしくはDPP4阻害薬（alogliptin、linagliptin、sitagliptin、saxagliptin、またはvildagliptin）を新規に開始した成人が対象となった。研究には24,259人（平均年齢64.68歳；女性33.9%）が含まれた。内訳は、9,689人（39.9%）がSGLT2阻害薬、14,570人（60.1%）がDPP4阻害薬を受けた。追跡期間の中央値は2.3年だった。
DPP4阻害薬治療と比較して、SGLT2阻害薬の使用は、以下の転帰の有意な改善と関連していた：末期腎不全（調整ハザード比0.34；95% CI 0.25-0.47）、急性腎障害（調整ハザード比0.66；95% CI 0.59-0.74）、主要有害心血管イベント（調整ハザード比0.67；95% CI 0.62-0.71）、全死因死亡（調整ハザード比0.58；95% CI 0.53-0.63）、肝機能代償不全（調整ハザード比0.65；95% CI 0.57-0.74）。個々の心血管エンドポイントにおいても低下が観察された。
2型糖尿病と肝硬変はしばしば併存し、共通する代謝経路および炎症経路を介して互いに悪化し得る。インスリン抵抗性と慢性的な高血糖は脂肪蓄積、線維化進行、門脈圧亢進に寄与する一方、肝硬変は糖代謝を変化させ、インスリンクリアランスを障害し、糖尿病コントロール悪化のリスクを高め得る。両疾患を併せ持つ患者は、腎機能障害、心血管疾患、感染症、死亡などの合併症リスクがより高い。
システマティックレビューとメタアナリシスには、2型糖尿病患者530万人超を代表する計36件のコホート研究が含まれた。GLP-1受容体作動薬は、他の血糖降下療法と比較して肝細胞癌のリスクが23%低いことと関連していた。GLP-1受容体作動薬はまた、非HCCの肝関連イベントを21%低下させた。SGLT-2阻害薬も同様の肝保護効果を示し、HCC発症および全体の肝関連合併症の双方で有意な低下が認められた。
慢性肝疾患患者においては、GLP-1受容体作動薬が肝機能代償不全の有意な低下と関連した唯一の薬剤クラスだった。これらの所見は、GLP-1受容体作動薬が、2型糖尿病に既存の肝疾患を伴う患者で肝疾患進行を遅らせる保護的役割を持ち得ることを示唆する。
DPP-4阻害薬は肝保護をもたらさず、HCCリスク低下との関連は認められず、他の治療と比較して肝関連イベントの可能性が高いことと関連していた。
研究者らは、台湾のコホート研究は観察研究であり因果関係を確立できないこと、統計学的重み付けを行っても残余交絡の影響を受け得ることを指摘した。結果は台湾人集団から導かれており、他の医療制度や人口集団への一般化には限界があり得る。さらに、肝硬変の重症度、検査値、生活習慣因子などの詳細な臨床指標は十分に把握されていなかった。
「本コホート研究は、2型糖尿病と肝硬変を有する患者におけるSGLT2阻害薬の使用を支持する新たなエビデンスを提供し、末期腎不全、急性腎障害、主要有害心血管イベントのリスク低下、ならびに肝機能代償不全イベントの低下との有意な関連を示した」と研究著者らは記した。「重要なことに、これらの保護的関連は、ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝炎を含む肝硬変の原因スペクトラム全体で一貫しており、多変量調整後も頑健であった。」