2型糖尿病ではSGLT2阻害薬がGLP-1受容体作動薬より腎保護効果が高い可能性

ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2is）の開始は、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RAs）と比べて、2型糖尿病（T2D）患者における5年間の慢性腎臓病（CKD）リスクおよび急性腎障害（AKI）発生率の低下と関連することが、JAMAに掲載された研究で示された。

実臨床では、SGLT2isとGLP-1RAsは、臨床試験に登録される患者よりも年齢が若く併存疾患が少ない傾向にあるT2D患者に対して一般的に処方されている。これまで、AKIまたはCKDの転帰を予防する上でSGLT2isとGLP-1RAsの比較有効性を直接評価した無作為化比較試験（RCT）は行われていない。

研究者らは、T2D患者におけるAKIおよびCKD転帰の低減について、SGLT2i治療とGLP-1RA治療の相対的有効性を比較することを目的とした。集団レベルのデータはデンマークで2014年1月から2020年11月までの期間に収集され、追跡は2024年10月まで実施された。いずれかの薬剤の過去の払い出し歴を有する者は研究から除外された。

治療重み付け逆確率（inverse probability of treatment weights）を用い、Aalen-Johansen推定量によるCKDリスク評価を比較することで、研究者らはintention-to-treat（ITT）効果を推定した。サブグループ解析では、腎疾患の有無または既存の心血管疾患の有無による層別化が行われた。

本研究には、GLP-1RAを開始した18,782人（年齢中央値63歳）と、SGLT2iを開始した36,279人（年齢中央値61歳）が登録され、推算糸球体濾過量（eGFR）、糖尿病罹病期間、尿アルブミン/クレアチニン比（UACR）はベースラインで同程度であった。

5年時点で、SGLT2阻害薬の開始はGLP-1RAsと比べて、CKDの調整リスクが低いことと関連していた（6.7% vs 8.2%；リスク比0.81；絶対リスク差-1.5%）。同様に、5年間における100人当たりのAKIイベントの平均累積件数（MCC）も、GLP-1RA開始群よりSGLT2i開始群で低かった（25.2 vs 28.7；MCC比0.88；MCC差-3.5）。

一方で、GLP-1RA治療の開始は、アルブミン尿および死亡率のわずかな低下と関連していた。これらの所見はサブグループ間でも一貫しており、CKDおよびAKIの低下が最も大きかったのは、既存の腎疾患がない個人におけるSGLT2i使用であった。

CKDの各構成要素を個別に解析したところ、SGLT2iの開始はGLP-1RA開始と比べて、持続的なeGFR低下のリスク低下（リスク比0.75；リスク差-1.4%）および腎不全のリスク低下（リスク比0.77；リスク差−0.1%）と関連していた一方、重度アルブミン尿のリスクは両治療群で同程度であった（リスク比0.98；リスク差-0.1%）。

共同一次アウトカムはAKIとCKD（eGFRの40%低下、重度アルブミン尿、または腎不全と定義）であり、二次アウトカムにはアルブミン尿、全死亡、およびCKD各構成要素が含まれた。

研究の限界として、広範な調整にもかかわらず治療割り付けが非無作為であることによる残余交絡の可能性、体格指数（BMI）データの欠測、妥当性が検証された定義を用いているもののレジストリベースデータによる誤分類の可能性、ならびに北欧集団以外への一般化可能性が限られる点が挙げられた。

SemaglutideはGLP-1RAの1つで、特にプラセボと比較して、微量アルブミン尿および顕性アルブミン尿の患者におけるアルブミン尿低下を介して腎保護効果を示している。両薬剤クラスはいずれも主要な臨床アウトカム試験において心血管および腎保護効果を示しており、心不全による入院および全死亡の減少が認められている。

DapagliflozinはSGLT-2阻害薬で、良好な安全性プロファイルを維持しつつ、体重および収縮期血圧の低下と一貫して関連している。Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58（DECLARE-TIMI 58）試験では、dapagliflozinにより心血管死または心不全による入院の複合アウトカムが17%低下したことが示された。

本研究結果は、2型糖尿病患者における腎疾患の一次予防に対するSGLT2i治療の可能性を強調するものである。