Lillyのorforglipron、直接比較の第3相試験で経口semaglutideを上回る

Eli Lilly and Companyは、metforminで十分にコントロールされていない2型糖尿病成人を対象に、2つの経口GLP-1受容体作動薬を直接比較した初の第3相試験であるACHIEVE-3の詳細結果を公表した。52週間の試験には6カ国で1,698人が参加した。結果はThe Lancetに掲載された。

orforglipronは主要評価項目およびすべての主要な副次評価項目で経口semaglutideを上回り、A1C（血糖）と体重の改善が有意に大きかった。orforglipron 36 mgは経口semaglutide 14 mgを有意に上回り、A1Cは2.2%低下したのに対し、後者は1.4%の低下だった。さらに、orforglipronを投与された参加者は平均19.7 lbs（9.2%）の体重減少を示し、semaglutide群に比べて体重減少量は73.6%大きかった。

改善は4週目という早期から認められ、ベネフィットは52週まで維持された。University of Texas Southwestern Medical Centerの主任研究者は、差は臨床的に意味のあるものだと述べた。

血糖と体重に加え、orforglipronはベースラインからnon-HDLコレステロール、HDLコレステロール、VLDLコレステロール、総コレステロール、トリグリセリド、収縮期血圧において意味のある改善を示した。これらの所見は、同剤のより広範な心代謝プロファイルを強化する。

参加者は4つの治療群（orforglipron 12 mg、orforglipron 36 mg、経口semaglutide 7 mg、経口semaglutide 14 mg）に同数で無作為化された。すべての用量は4週間間隔で段階的な用量漸増（step-wise titration）により徐々に増量された。

全体的な安全性プロファイルは既報の試験と一致していた。両薬剤で最も多かった有害事象は、悪心、下痢、嘔吐、消化不良、食欲減退だった。有害事象による中止は、orforglipron 12 mgで8.7%、orforglipron 36 mgで9.7%であったのに対し、経口semaglutide 7 mgでは4.5%、経口semaglutide 14 mgでは4.9%だった。

orforglipronの実用上の大きな利点の1つは、1日1回の経口投与で、食事や水の摂取タイミングに関する制限なく、1日のどの時間でも服用できる点にある。長期の糖尿病管理では、利便性がアドヒアランスに影響し得る。

同社はorforglipronについて40カ国超で規制当局への承認申請を提出しており、肥満治療に関する米国での判断は2026年第2四半期に見込まれる。グローバルの糖尿病第3相プログラムには6,000人超の患者が組み入れられており、残る承認申請用試験（registrational trial）の結果は今年後半に公表される見通しだ。

orforglipronは、Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.が創製し、2018年にLillyがライセンスを取得した、非ペプチドの低分子経口GLP-1受容体作動薬である。糖尿病に加え、肥満および過体重、閉塞性睡眠時無呼吸、高血圧（いずれも肥満の成人）でも研究が進められている。