遺伝子改変Listeria菌、がん免疫療法として有望

約40年にわたり、Listeria菌が細胞を操作し免疫系と戦ってリステリア症を引き起こす仕組みの研究が続けられてきたが、研究者らは、この細菌を免疫系を強力に増強し、がんに対する潜在的な武器へと転換する方法を見いだした。

3年前、University of California, Berkeleyの科学者と協力し、細菌の病原性をなくしつつ、がん患者で生存率の上昇と関連する免疫細胞の一種であるガンマデルタT細胞の産生を加速させる能力を保持することを目的に、Laguna Biotherapeuticsというスタートアップが共同創業された。これらのガンマデルタT細胞は、がん細胞、あるいは細菌・ウイルス・真菌などの病原体に感染した細胞を広く標的として殺傷する「汎用型」のキラーである。

Laguna Bioは近く、ドナー不一致の骨髄移植を受けた白血病の小児を対象に、この治療法を評価するためのFDAのクリアランスを申請する予定だ。Stanford University Medical Centerの医師らは、遺伝子改変Listeriaが小児患者のガンマデルタT細胞を増強し、移植片対宿主病（graft-versus-host disease）を抑え、移植患者の免疫低下につけ込む致死的になり得る感染症と戦い、がんの再発を防ぐ助けになることを期待している。

別のアプローチとして、Stony Brook Universityの研究者らは、遺伝子改変された弱毒化Listeria monocytogenes株を基盤とし、腸管内で直接強力な抗腫瘍免疫応答を誘導する経口ワクチン候補を開発した。この研究は、ワクチンが消化管で腫瘍特異的CD8+ T細胞を誘導することを示している。

大腸がんのマウスモデルでは、この経口ワクチンは腫瘍制御を有意に改善し、とくに免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitors）との併用で効果が大きかった。この併用により、がん細胞を殺すT細胞の腫瘍内浸潤が増加する。2026年2月5日にJournal for ImmunoTherapy of Cancerに掲載された本研究は、世界的にがん関連死の主要因の一つである大腸がんにおける免疫療法抵抗性を克服するための、新たな戦略となる可能性を提示している。

経口免疫化と免疫チェックポイント阻害薬の併用は、腫瘍微小環境内で腫瘍特異的CD8 T細胞の集積を誘導した。これらの特化した免疫細胞は腸管に常駐し、がん細胞に対して即時かつ長期にわたる防御を提供する。この反応は、ワクチン接種単独または免疫チェックポイント阻害薬単独では得られなかった。

Listeria療法は、侵害を受けたことを示すストレスシグナルを発する実質的にあらゆる細胞を排除するために、体の自然免疫系を刺激する点で、がん治療の中でも独自性がある。現在のがん免疫療法は一般に、「適応免疫（adaptive）」を活性化し、がん細胞を認識して殺す細胞を増強する。

UC BerkeleyとLaguna Bioの研究者らは、弱毒化Listeria療法のマウスでの有効な使用に関する詳細を、昨年末に学術誌mBioで公表した。さらに昨年、BioRxivプレプリントサーバーに投稿した別の研究では、Listeriaが、感染防御、ひいてはがんにも関与する可能性のある別の自然免疫細胞、すなわち粘膜関連不変T細胞（mucosal-associated invariant T cell、MAIT）を増強するようにも遺伝子改変できることを報告している。

Listeria monocytogenesは食品媒介性病原体で、一部の人では消化器症状や発熱を引き起こし、ときに腸管から広がって致死的な敗血症や髄膜炎を起こすことがある。研究者らは、感染後に細菌が貪食細胞（phagocytes）と呼ばれる掃除役の細胞に取り込まれ、侵入者を分解する細胞小器官であるファゴソーム（phagosome）に捕捉されることを明らかにしてきた。しかし約40年前の研究により、その前に細菌がファゴソームから脱出して細胞内に居場所を作り、宿主の免疫系から身を隠しながら増殖し、新たな細胞へ広がって感染を拡大することが示された。

人を病気にしないListeriaのバージョンを作製するため、研究者らは、細菌が細胞から脱出して拡散するのに必要な2つの遺伝子を削除した。通常、細菌は宿主細胞のアクチン（actin）—細胞骨格のタンパク質—を乗っ取り、これを用いて指状の突起を形成し、それが隣接細胞に取り込まれることで拡散する。この株は、Listeria attenuated double deletedの頭文字を取ってLADDと呼ばれ、細胞の細胞質（cytosol）へは侵入し、増殖して強力な免疫応答を誘導するが、拡散しないため病原性は野生株（wild-type）より1000分の1低い。

Aduro Biotechは2000年代に、この株をがん抗原と組み合わせ、膵がんおよび中皮腫の約1,000人の患者の治療に用いた。新しいアプローチは前臨床モデルで有望な結果を示しているものの、安全性と有効性を評価するにはヒトでの試験が必要となる。