抗菌薬耐性E. coli感染症に対する新たな創薬標的を特定

アルバータ大学の研究チームは、年間約250,000人が尿路感染症（UTI）で死亡し、抗菌薬への耐性が増している有害なE. coliを治療するための新たな創薬標的を特定した。Nature Communicationsに最近掲載された研究は、細胞膜に存在するGlpGと呼ばれるプロテアーゼが、ヒト細胞への感染能力と治療抵抗性において中心的な役割を果たすことを示している。

「病原性E. coliにおけるこのプロテアーゼは、線毛（pili）と呼ばれる病原因子の形成に不可欠です。線毛は細菌表面にある毛のような小さな付属物で、細菌が組織に付着するのを助けます」と、主任研究者で生化学教授かつ医学・歯学部の研究担当副学部長であるJoanne Lemieuxは説明する。「また、免疫系や抗菌薬から細菌を守り、持続性・慢性の感染につながるバイオフィルム形成においても重要な役割を果たします。」

研究チームは、病原性E. coliでGlpGプロテアーゼを阻害すると、細菌が膀胱および腎臓の細胞へ付着・侵入するのを防げることを示した。保護的なバイオフィルムの形成が止まり、形成が始まっていたバイオフィルムも除去された。

尿路感染症による世界の死亡率は、主に一般的に処方される抗菌薬クラスへの耐性が増加したことにより、1990年から2019年の間に140％増加した。WHOはE. coliを最も懸念すべき病原体の一つに位置づけている。2050年までに、薬剤耐性（antimicrobial resistance）による死亡者数はがんによる死亡者数と同程度になると予測されている。

E. coli感染症の最大5分の1は、すでに抗菌薬耐性を示している。プロテアーゼ阻害薬は、血液疾患、HIV、COVID-19など、他の疾患の治療薬としてすでに使用されている。

「UTIは女性だけの病気ではありません」と主任研究者は述べる。「慢性UTIの小児患者もいます。カテーテルを使用している男女いずれの患者も尿路感染症を起こします。腎がん治療や腎疾患から生存できるようになっても、その後に尿路性敗血症で亡くなる人がいます。」病原性E. coliは、炎症性腸疾患、クローン病、そして現在は外科的な交換が必要とされる尿管ステントの閉塞にも関与している。

研究室は現在、腸内の有益なE. coliには影響を与えず、病原性E. coliのプロテアーゼを阻害する新薬の開発に注力している。本論文の筆頭著者であるJimmy Luは、博士論文の一環として本研究を行い、現在は産業パートナーApplied Pharmaceutical InnovationとともにMitacsのポスドク研究員として研究を続けている。創薬には最大10年かかることもあるが、研究室はパンデミックの間にこの分野で経験を積み、新規抗ウイルス薬に関する複数の特許も保有している。

研究チームは、生化学、医療微生物学、小児科の研究者と協力した。本研究は、Canada Foundation for Innovation、Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada、Alberta Graduate Excellence Scholarshipの助成を受けた。さらに、WCHRIおよびStriving for Pandemic Preparedness - The Alberta Research Consortiumを通じて、Stollery Children's Hospital FoundationとAlberta Women's Health Foundationの支援も受けた。