CAR T細胞療法の進展：固形腫瘍への挑戦とがん細胞の選択的殺傷

研究者らは、固形腫瘍におけるプロスタグランジンE2の抑制作用を克服するよう改変したCAR T細胞と、健康な免疫細胞を温存しつつIGHV4-34を標的として選択的に治療する手法を開発し、現行治療の主要な限界の解決に取り組んでいる。

LMU University Hospitalの研究者らは、治療用CAR T細胞を遺伝子工学的に改変し、プロスタグランジンE2の受容体を産生できないようにすることで、固形腫瘍部位を破壊できる細胞を作製した。改変細胞は、T細胞表面の特別な受容体に結合して腫瘍微小環境でT細胞機能を抑制する代謝物プロスタグランジンE2によって、もはや阻害されない。この研究は学術誌Nature Biomedical Engineeringに掲載された。

2024年、この研究グループはすでに、代謝物プロスタグランジンE2が腫瘍近傍で免疫系のキラー細胞であるT細胞を阻害し、がん細胞を攻撃できなくすることを示していた。これは、治療用CAR T細胞が大腸がんや膵がんなどの固形腫瘍に対して十分な成功を収めてこなかった理由の1つである。

University of Tübingenとの緊密な協力のもと、Institute of Clinical Pharmacologyの免疫薬理学チームは、乳がんまたは膵がんのモデルで改変CAR T細胞の有効性を実証し、CAR T細胞が腫瘍の増殖を抑え込むことを示した。さらに、これらのCAR T細胞は、膵がん、大腸がん、または神経内分泌腫瘍のヒト患者由来の腫瘍サンプルにおいても高い効果を示した。

近く、このアプローチを臨床研究で検証できるようになる見込みだ。初期段階では固形腫瘍患者ではなく、リンパ腫患者が対象となる。これまでリンパ腫患者のうちCAR T療法の恩恵を受けられたのは、かろうじて半数にとどまっている。所見によれば、PGE2をサイレンシングした治療は、かなり高い成功率につながる可能性が高い。これが確認されれば、適切な資金が確保できた場合に、固形腫瘍患者を対象とした研究へと進む可能性がある。

別の進展として、University of Pennsylvaniaが主導する研究チームは、がん細胞では一般的だが正常細胞ではまれな特定の表面タンパク質を選択的に攻撃するCAR-T細胞CART4-34を開発した。この治療は国際誌Science Translational Medicineで報告された。

米国食品医薬品局（FDA）に承認された現行のCD19 CAR-T療法は、B細胞表面のCD19と呼ばれる分子を標的としてB細胞を破壊することで作用する。問題は、CD19ががん細胞だけでなく正常B細胞にも存在する点にある。B細胞は、感染と戦う抗体を自然に産生する免疫細胞である。CD19 CAR-T療法では正常B細胞も除去され、患者は長期にわたり免疫抑制状態に置かれる。さらに再発例では、がん細胞がCD19の発現を失ってCAR-T細胞から見えなくなる抗原陰性エスケープ（antigen-negative escape）が、相当数の症例で報告されている。

研究チームは、がん細胞に豊富で正常細胞にはまれな標的の探索に注力した。IGHV4-34遺伝子は正常B細胞の約5%にしか存在しない。一方で、B細胞ががん化して発生するリンパ腫や白血病では、より高頻度に認められる。

この種の血液がん74,930例の解析により、この遺伝子は原発性硝子体網膜リンパ腫（PVRL）の患者の63.6%、原発性中枢神経系リンパ腫（PCNSL）の34.7%、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫のサブタイプ（ABC-DLBCL）の30.2%で存在していた。

初期版は、細胞レベルのin-vitro実験でがん細胞を選択的に破壊した。しかし、がん細胞を移植したマウスで試験したところ、有効性は既存のCD19 CAR-T療法より低かった。原因は構造上の問題だった。標的となるB細胞受容体（BCR）はCD19よりも細胞膜からさらに突出していることが判明し、CAR-T細胞ががん細胞に近づきにくかった。そこでチームは、細胞外へ伸びるCARのリンカー領域を大幅に短縮し、CAR-T細胞ががん細胞により密接に結合できるようにした。

改良版CART4-34は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を移植したマウスにおいて、従来のCD19 CAR-Tと同等の腫瘍抑制効果と生存率の改善を示した。健常ドナー由来B細胞との共培養後の遺伝子解析では、CART4-34はIGHV4-34を有する細胞のみを減少させ、それ以外の正常B細胞には影響しないことが示された。つまり、免疫機能を保ちながらがん細胞を選択的に除去した。

この治療は自己免疫疾患であるループスにも応用できる可能性を示した。ループス患者の相当数でIGHV4-34抗体が高値で認められ、疾患重症度と関連している。ループス患者由来細胞を用いた実験では、CART4-34は問題となるIGHV4-34を有する細胞とその自己抗体のみを除去し、正常B細胞は温存した。

チームは、IGHV4-34を有する血液がん患者または重症ループス患者を対象に、最初の臨床試験を計画している。

CAR T細胞を用いてがん患者の免疫系を腫瘍細胞へ向け、生命を脅かす疾患と闘う治療は、特定の白血病（血液がん）やリンパ腫（リンパ節がん）の患者で非常に良好に機能することが多い。CAR-Tはキメラ抗原受容体を導入した改変T細胞（chimeric antigen receptor modified T cell）を指す。がん細胞はさまざまな分子的トリックを用いて、これら免疫細胞による通常の攻撃経路を回避する。その結果、免疫細胞は敵であるがん細胞を認識できなくなる。現代の治療では、患者からT細胞を採取し、遺伝子改変によって細胞表面に特定のタンパク質（CD19）を発現させることができる。こうして改変したCAR T細胞を体内に戻すと、CD19によってCAR T細胞はがん細胞を認識し、精密に結合する。これによりがん細胞は死滅する。

残念ながら、大腸がん、膵がん、前立腺がん、肺がんといった固形腫瘍は、CAR T細胞を無効化する機構を発達させてきた。固形腫瘍は、抗原の不均一性、T細胞浸潤の制限、抑制的な腫瘍微小環境のため、CAR-T開発者にとって長年の課題である。

CAR T細胞療法の有効性にもかかわらず、提供体制には大きなギャップが存在する。適格患者のうち、実際に必要なCAR T療法を受けられているのは25%〜30%にすぎない。既存治療への患者アクセスを最適化するだけでも、大細胞型リンパ腫の治癒率は3倍になり得る。

2010年夏に開始された小規模パイロット研究では、他の治療選択肢を使い尽くした一部の白血病患者で、CAR T細胞と呼ばれる実験的治療を受けてから4年以上経過しても疾患の痕跡が認められなかった。14人規模の本研究には、慢性リンパ性白血病（CLL）という、主に成人に発症する白血球のがんに対して標準治療の恩恵を受けられなかった患者が登録された。最初に治療を受けた患者は5年後もがんが消失しており、最初の3人のうち別の1人も寛解を維持している。4人（29%）ではがんの兆候がすべて消失したが、そのうち1人は治療とは無関係の感染症により、治療から約2年後に死亡した。さらに4人では腫瘍が一定程度縮小し、反応は平均約7カ月持続した。6人（43%）は治療に反応せず、白血病は1〜9カ月以内に進行した。