Une bactérie Listeria modifiée génétiquement montre un potentiel en immunothérapie anticancéreuse

Après près de 40 ans de recherches sur la manière dont les bactéries Listeria manipulent les cellules et déjouent le système immunitaire pour provoquer la listériose, des chercheurs ont découvert comment transformer ces bactéries en puissants stimulateurs de l’immunité et en armes potentielles contre le cancer.

Il y a trois ans, une startup appelée Laguna Biotherapeutics a été cofondée pour travailler avec des scientifiques de l’University of California, Berkeley afin de supprimer la capacité de la bactérie à provoquer une maladie tout en conservant son aptitude à stimuler fortement la production de lymphocytes T gamma delta, un type de cellule du système immunitaire associé à une meilleure survie chez les patients atteints de cancer. Ces lymphocytes T gamma delta sont des tueurs polyvalents de cellules cancéreuses ou de toute cellule infectée par un pathogène — bactérie, virus ou champignon.

Laguna Bio demandera prochainement à la FDA l’autorisation d’évaluer la thérapie chez des enfants atteints de leucémie ayant reçu des greffes de moelle osseuse non compatibles. Des médecins du Stanford University Medical Center espèrent que la Listeria modifiée augmentera les lymphocytes T gamma delta chez les patients pédiatriques et les aidera à prévenir la maladie du greffon contre l’hôte, à combattre des infections potentiellement mortelles qui profitent du système immunitaire affaibli d’un patient transplanté, et à empêcher la réapparition du cancer.

Dans une approche distincte, des chercheurs de Stony Brook University ont développé un candidat vaccin oral fondé sur une souche génétiquement modifiée et atténuée de Listeria monocytogenes, qui stimule de puissantes réponses immunitaires antitumorales directement dans l’intestin. Les travaux montrent que le vaccin génère des lymphocytes T CD8+ spécifiques de la tumeur dans le tractus gastro-intestinal.

Dans des modèles murins de cancer colorectal, le vaccin oral a significativement amélioré le contrôle tumoral, en particulier lorsqu’il était associé à des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Cette association augmente l’infiltration, dans les tumeurs, de lymphocytes T capables de tuer les cellules cancéreuses. Publiée le 5 février 2026 dans le Journal for ImmunoTherapy of Cancer, l’étude présente une stratégie potentiellement nouvelle pour surmonter la résistance à l’immunothérapie dans le cancer colorectal, l’une des principales causes de décès par cancer dans le monde.

L’immunisation orale associée aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire a induit l’accumulation de lymphocytes T CD8 spécifiques de la tumeur au sein du microenvironnement tumoral. Ces cellules immunitaires spécialisées restent stationnées dans l’intestin et fournissent une protection immédiate et durable contre les cellules cancéreuses, une réponse non obtenue avec la vaccination seule ni avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire seuls.

La thérapie à base de Listeria se distingue des autres traitements anticancéreux par sa capacité à stimuler le système immunitaire inné de l’organisme afin d’éliminer pratiquement toute cellule émettant un signal de détresse indiquant qu’elle a été compromise. Les immunothérapies anticancéreuses actuelles activent généralement le système immunitaire « adaptatif », en augmentant des cellules qui reconnaissent et détruisent les cellules cancéreuses.

Des chercheurs de UC Berkeley et de Laguna Bio ont publié, à la fin de l’année dernière dans la revue mBio, les détails de l’utilisation réussie de la thérapie à base de Listeria atténuée chez la souris. Dans une autre étude mise en ligne l’an dernier sur le serveur de prépublications BioRxiv, ils ont rapporté que Listeria peut également être modifiée pour augmenter un autre type de cellule immunitaire innée — la cellule T invariante associée aux muqueuses, ou MAIT — qui aide à se défendre contre les infections et შესაძლოა, possiblement, contre le cancer.

Listeria monocytogenes est un agent pathogène d’origine alimentaire qui provoque chez certaines personnes une maladie gastro-intestinale et de la fièvre, mais qui se propage parfois depuis l’intestin et entraîne une septicémie ou une méningite mortelles. Les chercheurs ont décrit comment, après infection, les bactéries sont englouties par des cellules charognardes appelées phagocytes, où elles sont capturées par un organite appelé phagosome qui digère les envahisseurs. Mais des travaux menés il y a près de 40 ans ont montré qu’avant que cela ne se produise, la bactérie s’échappe du phagosome et s’installe à l’intérieur de la cellule, se cachant du système immunitaire de l’hôte jusqu’à ce qu’elle se reproduise et se propage pour infecter de nouvelles cellules.

Pour construire une version de Listeria qui ne rende pas les personnes malades, les chercheurs ont supprimé deux gènes nécessaires à la sortie de la bactérie d’une cellule et à sa propagation. Normalement, la bactérie y parvient en détournant l’actine de la cellule hôte, une protéine du cytosquelette, et en l’utilisant pour construire des protrusions en forme de doigts, qui sont internalisées par les cellules voisines. Cette souche — surnommée LADD, pour Listeria attenuated double deleted — peut toujours atteindre le cytosol des cellules, continuer à croître et induire une réponse immunitaire puissante, mais comme elle ne se propage pas, elle est mille fois moins virulente.

Aduro Biotech a associé cette souche à un antigène tumoral et l’a utilisée pour traiter près de 1 000 patients atteints de cancer du pancréas et de mésothéliome dans les années 2000. Bien que les résultats soient prometteurs dans les modèles précliniques pour les nouvelles approches, des essais chez l’humain seront nécessaires afin d’évaluer la sécurité et l’efficacité.