Gentechnisch veränderte Listerien zeigen Potenzial als Krebsimmuntherapie

Nach fast 40 Jahren Forschung dazu, wie Listeria-Bakterien Zellen manipulieren und das Immunsystem austricksen, um Listeriose auszulösen, haben Forschende Wege gefunden, die Bakterien in starke Verstärker des Immunsystems und potenzielle Waffen gegen Krebs zu verwandeln.

Vor drei Jahren wurde ein Startup namens Laguna Biotherapeutics mitgegründet, um gemeinsam mit Wissenschaftlern der University of California, Berkeley die krankmachenden Eigenschaften der Bakterien auszuschalten, gleichzeitig aber ihre Fähigkeit zu erhalten, die Produktion von Gamma-Delta-T-Zellen anzukurbeln – einem Typ von Immunzellen, der bei Krebspatienten mit einem besseren Überleben in Zusammenhang steht. Diese Gamma-Delta-T-Zellen sind Allzweck-Killer: Sie töten Krebszellen oder jede Zelle, die von einem Erreger – Bakterien, Viren oder Pilzen – infiziert wurde.

Laguna Bio wird in Kürze bei der FDA die Genehmigung beantragen, die Therapie bei Kindern mit Leukämie zu prüfen, die eine nicht passende Knochenmarktransplantation erhalten haben. Ärztinnen und Ärzte am Stanford University Medical Center hoffen, dass die gentechnisch veränderten Listerien bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten die Gamma-Delta-T-Zellen steigern und ihnen helfen, eine Graft-versus-Host-Erkrankung abzuwehren, potenziell tödliche Infektionen zu bekämpfen, die das geschwächte Immunsystem von Transplantationspatienten ausnutzen, und ein Wiederauftreten des Krebses zu verhindern.

In einem separaten Ansatz haben Forschende der Stony Brook University einen oralen Impfstoffkandidaten entwickelt, der auf einem genetisch veränderten, attenuierten Stamm von Listeria monocytogenes basiert und direkt im Darm starke antitumorale Immunantworten auslöst. Die Forschung zeigt, dass der Impfstoff tumorspezifische CD8+ T-Zellen im Gastrointestinaltrakt erzeugt.

In Mausmodellen für kolorektalen Krebs verbesserte der orale Impfstoff die Tumorkontrolle signifikant – insbesondere in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Diese Kombination erhöht die Infiltration tumorabtötender T-Zellen in Tumoren. Die am 5. Februar 2026 im Journal for ImmunoTherapy of Cancer veröffentlichte Studie stellt eine potenzielle neue Strategie vor, um eine Resistenz gegen Immuntherapien bei kolorektalem Krebs zu überwinden, der weltweit zu den häufigsten Ursachen krebsbedingter Todesfälle zählt.

Die orale Immunisierung in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren führte zur Anreicherung tumorspezifischer CD8-T-Zellen innerhalb der Tumormikroumgebung. Diese spezialisierten Immunzellen verbleiben im Darm und bieten sofortigen sowie lang anhaltenden Schutz vor Krebszellen – eine Reaktion, die weder durch die Impfung noch durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren allein erreicht wurde.

Die Listeria-Therapie ist unter den Krebstherapien einzigartig, da sie das angeborene Immunsystem des Körpers stimuliert, um im Grunde jede Zelle zu eliminieren, die ein Alarmsignal aussendet und damit anzeigt, dass sie beeinträchtigt ist. Heutige Immuntherapien gegen Krebs aktivieren typischerweise das „adaptive“ Immunsystem und verstärken Zellen, die Krebszellen erkennen und abtöten.

Forschende an der UC Berkeley und bei Laguna Bio veröffentlichten Ende letzten Jahres im Journal mBio Details zur erfolgreichen Anwendung der attenuierten Listeria-Therapie bei Mäusen. In einer weiteren Studie, die im vergangenen Jahr auf dem Preprint-Server BioRxiv eingestellt wurde, berichteten sie, dass Listeria auch so gentechnisch verändert werden kann, dass ein weiterer Typ angeborener Immunzellen verstärkt wird – die mucosal-associated invariant T cell, kurz MAIT –, die bei der Abwehr von Infektionen und möglicherweise auch von Krebs hilft.

Listeria monocytogenes ist ein lebensmittelübertragener Erreger, der bei manchen Menschen Magen-Darm-Erkrankungen und Fieber verursacht, sich jedoch gelegentlich vom Darm aus ausbreitet und eine tödliche Sepsis oder Meningitis auslösen kann. Forschende haben dokumentiert, wie die Bakterien nach einer Infektion von sogenannten Fresszellen (Phagozyten) aufgenommen werden, in denen sie von einem Organell namens Phagosom eingeschlossen werden, das Eindringlinge verdaut. Doch bereits vor fast 40 Jahren zeigte die Forschung, dass die Bakterien, bevor dies geschehen kann, aus dem Phagosom entkommen und sich im Zellinneren ansiedeln. Dort entziehen sie sich dem Immunsystem des Wirts, bis sie sich vermehren und weiterverbreiten, um neue Zellen zu infizieren.

Um eine Version von Listeria zu konstruieren, die Menschen nicht krank macht, löschten Forschende zwei Gene, die erforderlich sind, damit die Bakterien eine Zelle verlassen und sich ausbreiten können. Normalerweise gelingt ihnen das, indem sie das Wirtszellprotein Aktin – ein Bestandteil des Zytoskeletts – kapern und daraus fingerförmige Ausstülpungen aufbauen, die von benachbarten Zellen aufgenommen werden. Dieser Stamm – LADD genannt, für Listeria attenuated double deleted – gelangt weiterhin in das Zytosol der Zellen, wächst weiter und löst eine starke Immunantwort aus; da er sich jedoch nicht ausbreitet, ist er tausendfach weniger virulent.

Aduro Biotech kombinierte diesen Stamm mit einem Krebsantigen und setzte ihn in den 2000er-Jahren zur Behandlung von fast 1.000 Patientinnen und Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs und Mesotheliom ein. Auch wenn die Ergebnisse in präklinischen Modellen für die neueren Ansätze vielversprechend sind, werden klinische Studien am Menschen erforderlich sein, um Sicherheit und Wirksamkeit zu beurteilen.