유전자 조작 리스테리아균, 암 면역치료제로 유망성 확인

리스테리아(Listeria)균이 어떻게 세포를 조종하고 면역 체계와 싸워 리스테리아증을 일으키는지에 대한 거의 40년간의 연구 끝에, 연구진은 이 박테리아를 면역 체계의 강력한 촉진제이자 잠재적인 암 퇴치 무기로 바꿀 방법을 발견했다.

3년 전 설립된 라구나 바이오테라퓨틱스(Laguna Biotherapeutics)라는 스타트업은 캘리포니아 대학교 버클리 캠퍼스(University of California, Berkeley) 연구진과 협력하여, 박테리아의 질병 유발 능력은 제거하되 암 환자의 생존율 증가와 관련이 있는 면역 세포의 일종인 감마 델타 T 세포의 생산을 활성화하는 능력은 유지하도록 연구해 왔다. 이 감마 델타 T 세포는 암세포나 박테리아, 바이러스, 곰팡이 등 병원체에 감염된 모든 세포를 죽이는 범용 킬러 세포이다.

라구나 바이오(Laguna Bio)는 조만간 일치하지 않는 골수 이식을 받은 백혈병 소아 환자를 대상으로 이 요법을 평가하기 위해 식품의약국(FDA)에 승인을 요청할 예정이다. 스탠퍼드 대학교 메디컬 센터(Stanford University Medical Center)의 의사들은 유전자 조작 리스테리아가 소아 환자의 감마 델타 T 세포를 면역 증강시켜 이식편대숙주병을 예방하고 이식 환자의 손상된 면역 체계를 틈타 발생할 수 있는 치명적인 감염과 싸우며 암 재발을 막는 데 도움이 되기를 희망하고 있다.

이와 별도로 스토니브룩 대학교(Stony Brook University) 연구진은 유전자 변형된 약독화 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes) 균주를 기반으로 장에서 직접 강력한 항종양 면역 반응을 자극하는 경구용 백신 후보물질을 개발했다. 연구에 따르면 이 백신은 위장관에서 종양 특이적 CD8+ T 세포를 생성한다.

대장암 마우스 모델에서 이 경구용 백신은 종양 통제력을 크게 향상시켰으며, 특히 면역관문억제제와 병용할 경우 그 효과가 두드러졌다. 이 병용 요법은 암세포를 죽이는 T 세포의 종양 내 침투를 증가시킨다. 2026년 2월 5일 자 *Journal for ImmunoTherapy of Cancer(암 면역치료 저널)*에 발표된 이 연구는 전 세계 전 세계 주요 암 사망 원인 중 하나인 대장암에서 면역치료 내성을 극복할 수 있는 잠재적인 새로운 전략을 제시한다.

경구 예방접종과 면역관문억제제 병용 요법은 종양 미세환경 내에 종양 특이적 CD8 T 세포의 축적을 유도했다. 이러한 특화된 면역 세포는 장에 머물면서 암세포에 대해 즉각적이고 지속적인 보호 기능을 제공하는데, 이는 백신 접종이나 면역관문억제제 단독으로는 얻을 수 없는 반응이다.

리스테리아 요법은 신체의 선천 면역 체계를 자극하여 손상되었다는 조난 신호를 보내는 거의 모든 세포를 제거한다는 점에서 암 치료제 중에서도 독특하다. 오늘날의 암 면역치료제는 일반적으로 "적응" 면역 체계를 활성화하여 암세포를 인식하고 죽이는 세포를 증강시킨다.

UC 버클리와 라구나 바이오 연구진은 작년 말 마우스를 대상으로 약독화 리스테리아 요법을 성공적으로 사용한 세부 결과를 저널 mBio에 발표했다. 작년 BioRxiv 프리프린트 서버에 게시된 또 다른 연구에서 그들은 리스테리아가 감염 및 잠재적으로 암에 대한 방어를 돕는 또 다른 유형의 선천 면역 세포인 점막 관련 불변 T 세포(mucosal-associated invariant T cell, MAIT)를 증강시키도록 조작될 수 있다고 보고했다.

리스테리아 모노사이토제네스는 일부 사람들에게 위장 질환과 식중독을 일으키는 식중독균이지만, 때로는 장에서 퍼져 치명적인 패혈증이나 수막염을 유발하기도 한다. 연구자들은 감염 후 박테리아가 위협 인자를 소화하는 파고좀(phagosome)이라는 세포 소기관에 포획되어 파고사이트(phagocytes)라고 불리는 청소 세포에 의해 어떻게 삼켜지는지 문서화했다. 그러나 거의 40년 전 연구에 따르면, 이러한 일이 일어나기 전에 박테리아가 파고좀을 탈출하여 세포 내부에 자리 잡고 숙주의 면역 체계를 피해 숨어 지내다가 증식하여 새로운 세포를 감염시키는 것으로 나타났다.

사람들을 병들게 하지 않는 리스테리아 버전을 만들기 위해 연구진은 박테리아가 세포를 빠져나와 퍼지는 데 필요한 두 개의 유전자를 삭제했다. 박테리아는 일반적으로 세포골격의 단백질인 숙주 세포의 액틴(actin)을 하이재킹하여 손가락 모양의 돌출부를 만들고 이웃 세포에 내부화되는 방식으로 이를 수행한다. 2개의 유전자가 결실된 약독화 리스테리아(Listeria attenuated double deleted)를 뜻하는 LADD라는 이름의 이 균주는 여전히 세포의 세포질 속으로 들어가 성장하고 강력한 면역 반응을 유도하지만, 퍼지지 않기 때문에 독성이 수천 배나 낮다.

아두로 바이오텍(Aduro Biotech)은 2000년대에 이 균주를 암 항원과 결합하여 췌장암 및 중피종 환자 약 1,000명을 치료하는 데 사용했다. 전임상 모델에서는 이 새로운 접근 방식의 결과가 유망하지만, 체내 안전성 및 효능을 평가하려면 향후 인체 대상 임상시험이 필요할 것이다.