工程化李斯特菌有望成为癌症免疫治疗新策略

经过近40年对李斯特菌如何操控细胞并与免疫系统对抗从而引发李斯特菌病（listeriosis）的研究，研究人员发现了将这种细菌转化为强效免疫增强剂、并作为对抗癌症潜在武器的方法。

三年前，一家名为Laguna Biotherapeutics的初创公司与加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）的科学家共同创立，致力于在保留其促进gamma delta T细胞产生能力的同时，消除该细菌致病能力。gamma delta T细胞是一类与癌症患者生存率提高相关的免疫细胞。这些gamma delta T细胞是“通用型”杀伤者，可杀死癌细胞或任何被病原体——细菌、病毒或真菌——感染的细胞。

Laguna Bio将很快向FDA申请许可，在接受不匹配骨髓移植的白血病儿童中评估该疗法。Stanford University Medical Center的医生希望，这种工程化李斯特菌能够提升儿科患者的gamma delta T细胞水平，帮助他们抵御移植物抗宿主病（graft-versus-host disease），对抗利用移植患者免疫功能受损而趁虚而入、可能致命的感染，并防止癌症复发。

在另一项独立策略中，Stony Brook University的研究人员开发了一种口服疫苗候选物，基于一种经过基因改造并减毒的Listeria monocytogenes菌株，可直接在肠道内激发强效抗肿瘤免疫反应。研究显示，该疫苗在胃肠道中产生肿瘤特异性CD8+ T细胞。

在结直肠癌小鼠模型中，这种口服疫苗显著改善了肿瘤控制，尤其是在与免疫检查点抑制剂联合使用时。该联合方案可增加肿瘤内杀伤癌细胞T细胞的浸润。该研究于2026年2月5日发表在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上，提出了一种潜在的新策略，以克服结直肠癌对免疫治疗的耐受；结直肠癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。

口服免疫与免疫检查点抑制剂联合，可诱导肿瘤微环境内肿瘤特异性CD8 T细胞的积累。这些特化的免疫细胞会驻留在肠道中，为抵御癌细胞提供即时且持久的保护——而仅使用疫苗或仅使用免疫检查点抑制剂均无法达到这种反应。

这种李斯特菌疗法在癌症治疗中独具特点：它通过刺激机体先天免疫系统来清除几乎任何发出“求救信号”、提示自身受损的细胞。如今的癌症免疫治疗通常激活“适应性”免疫系统，增强能够识别并杀死癌细胞的细胞。

加州大学伯克利分校与Laguna Bio的研究人员在去年年末发表于《mBio》的论文中，公布了该减毒李斯特菌疗法在小鼠中成功应用的细节。在另一项去年发布于BioRxiv预印本服务器的研究中，他们报告称，李斯特菌还可被工程化以增强另一类先天免疫细胞——黏膜相关不变T细胞（mucosal-associated invariant T cell, MAIT）——这种细胞有助于抵御感染，可能也与抗癌有关。

Listeria monocytogenes是一种食源性病原体，可在部分人群中引发胃肠道疾病和发热，但有时也会从肠道扩散，导致致命的败血症或脑膜炎。研究人员记录了感染后细菌如何被称为吞噬细胞（phagocytes）的清道夫细胞吞入，并被一种称为吞噬体（phagosome）的细胞器捕获，用以消化入侵者。但近40年前的研究表明，在这一过程发生之前，细菌会逃离吞噬体，在细胞内部“安营扎寨”，躲避宿主免疫系统，直至其繁殖并扩散以感染新的细胞。

为构建一种不会致人生病的李斯特菌版本，研究人员删除了细菌离开细胞并扩散所必需的两个基因。细菌通常通过劫持宿主细胞的肌动蛋白（actin）——一种细胞骨架蛋白——并利用它构建指状突起；这些突起会被邻近细胞内吞，从而实现传播。该菌株被命名为LADD（Listeria attenuated double deleted）。它仍可进入细胞的细胞质（cytosol），仍能生长并诱导强烈免疫反应，但由于无法扩散，其毒力比野生型低1000倍。

Aduro Biotech在2000年代将该菌株与一种癌症抗原联合，用于治疗近1,000名胰腺癌和间皮瘤患者。尽管这些新策略在临床前模型中的结果令人鼓舞，但仍需要开展人体试验以评估安全性与有效性。