FDA、再発／難治性原発性中枢神経系リンパ腫に対するtirabrutinibの申請を受理

FDAは、成人の再発／難治性原発性中枢神経系リンパ腫（relapsed or refractory primary central nervous system lymphoma：R/R PCNSL）の治療を目的としたtirabrutinibの新薬承認申請（NDA）の提出を受理した。FDAは迅速承認（accelerated approval）の下で本申請を審査しており、Prescription Drug User Fee Act（PDUFA）の目標審査期限を2026年12月18日に設定した。

米国でR/R PCNSLに対して承認されれば、tirabrutinibはこの患者集団に対して米国で商業的に利用可能となる初のBTK阻害薬となり、同国で利用可能なOnoグループの商業化治療としては3番目となる。tirabrutinibは国際的にはVelexbruの製品名で販売されており、Ono Pharmaceuticalが開発した経口Brutonチロシンキナーゼ阻害薬で、特定の血液がんの治療に用いられている。

NDA提出は、第2相PROSPECT試験のパートAの結果により裏付けられている。同試験では、R/R PCNSLの成人患者を対象にtirabrutinib単剤療法を評価した。48人の参加者が、疾患進行または臨床的に許容できない毒性が認められるまで、tirabrutinib 480mgを1日1回投与された。主要評価項目は全奏効率（overall response rate：ORR）であった。

American Society for Clinical Oncology 2025 meetingで発表された中間結果では、追跡期間中央値11.5カ月時点で、ORRは67%であり、完全奏効率（complete response rate：CR率）は44%であった。さらに、奏効期間（duration of response：DOR）の中央値は9.3カ月、奏効までの期間（time-to-response：TTR）の中央値は1カ月であった。

治療開始後に発現した有害事象（treatment-emergent adverse events：TEAE）は、全グレードで75.0%に認められた。内訳は、貧血（18.8%）、斑状丘疹性発疹（16.7%）、倦怠感（14.6%）、好中球数減少（14.6%）、リンパ球数減少（14.6%）、そう痒（14.6%）、発疹（14.6%）であった。TEAEにより2人が死亡したが、いずれも試験治療とは無関係と判断された。

R/R PCNSLは、全身性病変を伴わず、脳、脊髄、または眼の周囲に生じる、まれで侵襲性の高い非ホジキンリンパ腫の一形態である。本疾患の年間発症率は米国で人口100万人あたり約5例であり、65歳以上の免疫不全者で発症率が上昇する。

PCNSLの患者では、通常、中枢神経系における病変の部位に応じてさまざまな症状がみられる。これには、脳神経障害、神経精神症状、頭蓋内圧亢進、けいれん、眼症状、頭痛、運動障害、神経根障害などが含まれる。

新規診断患者に対する導入療法（induction treatment）は進歩しているものの、転帰は依然として厳しい。およそ20%～30%の患者は初回治療に抵抗性（refractory）であり、最終的に最大60%が再発することから、追加治療に対する高いアンメット・メディカル・ニーズが浮き彫りとなっている。

本申請は迅速承認経路の下で審査されている。これは、重篤な疾患を対象とし、アンメット・メディカル・ニーズを満たす薬剤について、サロゲートエンドポイントに基づき早期承認を可能にする制度である。

Tirabrutinibは、B細胞受容体経路（B-cell receptor pathway）の主要構成要素であるBTKを標的とし、B細胞の増殖、活性化、生存の制御に関与する。BTKはPCNSLを含む複数のB細胞性がんにおいても重要な役割を果たす。

Tirabrutinibは米国外の国々ですでに承認を取得しており、日本では2020年3月にR/R PCNSLの治療として承認され、2020年5月にVelexbruの販売名で発売された。その後、2020年8月にWaldenstrom macroglobulinemiaおよびlymphoplasmacytic lymphomaに対して日本で追加承認を取得した。さらに、tirabrutinibは韓国で2021年11月、台湾で2022年2月にR/R PCNSLに対して承認された。