FDA、未治療のCLL/SLL一次治療としてacalabrutinib＋venetoclax併用療法を承認

FDAは、成人の慢性リンパ性白血病（CLL）および小リンパ球性リンパ腫（SLL）患者の治療に対し、acalabrutinib（Calquence）とvenetoclax（Venclexta）の併用療法を承認した。今回の承認により、acalabrutinib-venetoclaxは、化学療法を用いない14カ月間の固定期間（fixed-duration）による一次治療選択肢として位置づけられ、米国におけるBTK阻害薬ベースの初の期間限定レジメンとなった。

本承認の対象は、成人白血病の中で最も一般的なCLLおよびSLLの成人患者である。米国では、2024年に一次治療のCLLとして推定18,500人が治療を受けた。診断時に無症状の人もいる一方で、異常なBリンパ球が血液、骨髄、リンパ組織に蓄積することで、倦怠感、感染症、リンパ節腫大などの全身症状を呈する人もいる。

今回の承認は、第III相AMPLIFY試験の結果に基づく。同試験はAmerican Society of Hematology 2024 Annual Meetingで発表され、The New England Journal of Medicineに掲載された。追跡期間中央値40.8カ月時点で、acalabrutinib＋venetoclaxは推定3年無増悪生存（PFS）率76.5%を示し、標準治療の化学免疫療法（chemoimmunotherapy）での66.5%を上回った。標準治療は研究者選択で、フルダラビン＋シクロホスファミド＋rituximab、またはベンダムスチン＋rituximabであった。

PFS中央値は、併用療法群では未到達であったのに対し、化学療法群では47.6カ月であった。本レジメンは化学免疫療法と比較して、疾患進行または死亡リスクを35%低下させた。

推定36カ月全生存（OS）率は、acalabrutinib＋venetoclaxで94.1%、標準治療で85.9%であった。

ITT（intention-to-treat）集団において、末梢血でのフローサイトメトリーにより感度10–4で評価した検出不能な微小残存病変（MRD）率は、acalabrutinib＋venetoclaxで51.0%であり、標準治療の26.8%を上回った。ただし、評価可能患者においては、治療終了時および治療終了3カ月後の検出不能MRD率は、それぞれacalabrutinib/venetoclax群で45.0%および38.0%であったのに対し、標準治療群ではそれぞれ72.9%および77.9%であった。

本試験は、del(17p)またはTP53変異を有しない患者を対象に、2019年から2021年にかけて27カ国で登録され、COVID-19パンデミックの期間中も継続された。患者は、固定期間のacalabrutinib＋venetoclax、同併用にobinutuzumabを加えた群、または標準の化学免疫療法に無作為化された。主要評価項目は独立レビューによるPFSであった。Acalabrutinibは28日を1サイクルとする14サイクルの固定期間で投与された。標準治療群は6サイクルの治療を受けた。

臨床的に注目すべきacalabrutinib/venetoclax群のグレード3以上の有害事象として最も多かったのは、心血管イベント（1.7%）、心房細動または粗動（0.3%）、高血圧（2.7%）、出血（1.0%）、好中球減少（32.3%）、感染症（12.4%）、二次原発がん（1.7%）、腫瘍崩壊症候群（0.3%）であった。

安全性所見はacalabrutinibの既知のプロファイルと一致しており、新たな安全性シグナルは認められなかった。

Acalabrutinib＋venetoclaxはすでに欧州連合（EU）、カナダ、英国で承認されており、追加の規制当局による審査が進行中である。CLLおよびSLL以外では、acalabrutinibは複数の市場でマントル細胞リンパ腫に対して承認されており、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を含むB細胞悪性腫瘍を対象に、より広範な開発プログラムで検討が進められている。