ブリガチニブと果糖：卵巣がん再発を克服する新たな戦略
前臨床研究により、果糖が細胞接着を低下させて卵巣がんの転移を促進すること、またブリガチニブが初期の適応的耐性機構を阻害してPARP阻害剤の効果を高めることが明らかになった。これらの知見は、食事の変更と肺がん治療薬の再利用が高悪性度漿液性卵巣がん患者の転帰を改善する可能性を示唆している。
Nature AgingとScience Advancesに掲載された2件の前臨床研究により、高悪性度漿液性卵巣がん（HGSOC）における治療抵抗性と転移を駆動する異なるメカニズムが解明され、新たな治療的・食事的介入が示唆された。一方の研究では、化学療法を生き延びたがん細胞が果糖をシグナル分子として利用して転移を促進することが明らかになり、もう一方の研究では、肺がん治療薬ブリガチニブがPARP阻害剤に対する初期の適応的生存応答をブロックし、その効果を高めることが実証された。
HGSOCは最も一般的かつ致死性の高い婦人科がんである。5年生存率はわずか30%である。ほとんどの患者は当初プラチナ系化学療法に反応するが、3年以内に再発し、死亡の約90%を占める。BRCA変異などの相同組換え修復欠損を有する腫瘍に有効なPARP阻害剤は、無増悪生存期間を改善するが、しばしば耐性が生じる。
Mayo Clinicの研究（Science Advancesに掲載）は、卵巣がん細胞がPARP阻害剤による治療を受けると、生存に有利なプログラムを急速に活性化することを示している。転写因子FRA1は早期にアップレギュレーションされ、生存と適応を促進する遺伝子の発現を駆動する。同研究では、肺がん治療薬として承認されているALK阻害剤ブリガチニブが、ALK非依存性経路を介して、焦点接着キナーゼ（FAK）とEPH受容体A2（EPHA2）チロシンキナーゼの二重阻害を誘導することが判明した。これによりAktおよびERKシグナリングが抑制され、FRA1タンパク質の安定性に必要なリン酸化が阻害される。FAKとEPHA2の同時阻害が必須であり、いずれか一方のみの阻害ではHGSOC細胞をPARP阻害剤に感受性化させるには不十分だった。この効果は臨床で達成される濃度よりも低いブリガチニブ濃度で発現し、HR状態に依存しなかった。つまり、HR欠損腫瘍とHR機能保持腫瘍の両方に作用し得ることを意味する。
複数の患者由来ゼノグラフトマウスモデルにおいて、ブリガチニブとPARP阻害剤の併用は、PARP阻害剤単独と比較して腫瘍退縮を誘導し、全生存期間を改善した。HGSOCの一部はFAKとEPHA2の両方を過剰発現しており、この共過剰発現は生存率の低下と関連している。併用療法に強く反応した腫瘍では、これらのマーカーのレベルが高かった。さらに検証されれば、腫瘍のシグナル伝達マーカーを検査して、経路活性の高い患者は耐性が生じるのを待つのではなく、初期から併用療法を受けることができる可能性がある。研究者らは、この研究は前臨床段階であり、すべてのPARP阻害剤耐性モデルでFAKまたはEPHA2のアップレギュレーションが認められたわけではなく、普遍的な耐性機構ではない可能性があることを認めている。
別の研究では、Wistar Instituteの科学者らが、化学療法を生き延びたがん細胞が、果糖を重要なシグナル分子として利用して転移を促進する可能性があることを実証した。Nature Agingに掲載されたこの研究はHGSOCに焦点を当てた。化学療法で死滅しなかった老化がん細胞は、生き残ったがん細胞を互いに剥離させて転移させるのに十分なシグナル分子のカクテルを放出する。これらの放出分子（細胞そのものではなく）の効果が前臨床モデルで示されたのは今回が初めてである。果糖はこのシグナルカクテルに豊富に含まれていることが判明し、果糖単独でも培養がん細胞の剥離を促進できた。
マウスでは、高果糖食が転移を増加させ、患者データの解析では、果糖レベルの上昇が診断時のHGSOCのより進行した病期と関連していた。さらなる実験により、果糖シグナルががん細胞の細胞膜コレステロールを減少させ、細胞の粘着性を低下させて剥離しやすくし、転移を開始することが示された。これらの知見は、食事介入とがん患者におけるスタチン使用に関する疑問を提起するが、この効果はまだヒトで検証されていない。研究者らは、この効果は卵巣がんに限らず、膵臓がん、大腸がん、肝臓がんなど、体幹内に広がる他のがんにも及ぶ可能性があると考えている。
両研究は予備的なものであり、患者ケアに応用するには、高度な前臨床モデルと臨床試験でのさらなる検証が必要である。