膵がん細胞は「増殖」と「治療抵抗性」を切り替える
NYU Langone Healthの研究者らは、膵がん細胞が細胞外マトリックス（ECM）線維との距離に応じて、増殖優位と化学療法抵抗性（高オートファジー）を切り替えることを明らかにした。この可塑性により単剤治療の効果が限定され得ることから、ECMを介したオートファジー制御とリソソーム機能の双方を標的とする戦略が、より持続的な抗腫瘍効果につながる可能性が示された。
新たな研究により、膵がん細胞の周囲環境のある特徴が、細胞が速く増殖するのか、あるいは化学療法に抵抗性を獲得するのかを左右することが示された。がん細胞が迅速に適応し、生物学的反応を切り替えられる能力は、生存しやすさを高め、治療をより困難にすると、研究著者らは述べている。
NYU Langone Healthの研究者らが主導した本研究は、膵がん細胞がオートファジー（自食作用）という、自らの構成成分を分解して栄養に変え生存する過程のレベルをどのように制御しているのかについて、新たな側面を明らかにした。オートファジーがオンになると、がん細胞は分裂・増殖よりも生存に重点を置くため、増殖の速い細胞を攻撃するよう設計された化学療法から保護される。オートファジーが低い場合、細胞はより速く増殖する。
2月16日付で学術誌Cellにオンライン掲載された本研究は、膵がん細胞がオートファジーのレベルを上昇させるかどうかを決める主要因が、腫瘍内でがん細胞を取り囲み、患者の予後を悪化させることが知られている線維である細胞外マトリックス（ECM）を検知できるかどうかであることを示した。
著者らによれば、正常細胞もがん細胞も、特定の「道しるべ」となるECMに固定されていると最もよく増殖する。ECMを検知できず固定されないがん細胞は、オートファジーのレベルを上昇させる。具体的に研究チームは、がん細胞がラミニンなどの特定のECM構造タンパク質を、細胞表面にある**integrin subunit α3 (integrinα3)**と呼ばれるタンパク質を介して検知することを見いだした。
本研究では、研究チームは膵がん細胞のクラスターを、ゲル状物質に埋め込んだ3次元の球体内で培養した。これは体内で腫瘍が増殖する様子を模倣するものである。研究者らは蛍光タンパク質を用いて、オートファジーのレベルが高い細胞と低い細胞を追跡した。
研究チームは、これまで栄養供給の可用性によって制御されることが知られていた膵がん細胞のオートファジーのレベルが、ECMの種類や構造に関連する局所的な変化を感知することによっても制御され得ることを見いだした。
膵腫瘍では、がん細胞とECMとの距離が、同一腫瘍内に2つの異なる集団を形成することを研究者らは見いだした。一方の集団はECMを検知できるため、オートファジーのレベルが低く、増殖速度が高い。もう一方の集団はECMからより離れており、オートファジーのレベルが高く、化学療法下でもより生存しやすい。著者らは、このため膵腫瘍の大部分のがん細胞を単剤で標的化できる可能性は非常に低いと述べている。
これに関連して、患者におけるオートファジー阻害を目的としてFood and Drug Administrationにより承認されている唯一の薬剤であるhydroxychloroquineは、単剤としては限定的な成功しか収めていない。著者らは、その理由として、腫瘍へ到達する量が少ないこと、そしてすべてのがん細胞が高オートファジー状態にあるわけではないことが考えられるとしている。
将来の治療設計を見据え、研究者らはスフェロイド培養においてintegrinα3を遺伝学的に抑制し、ほぼすべてのがん細胞を高オートファジー状態へと強制した。これにより、オートファジーに干渉するhydroxychloroquineは、がん細胞を殺す効果がはるかに高くなった。実際、integrinα3を除去すると、hydroxychloroquine単独と比較してがん細胞の生存が50%低下した。
別の一連の実験では、研究者らはintegrinα3の活性が変化した際に、その情報をがん細胞内で伝達するタンパク質NF2を欠くようにがん細胞を改変した。NF2はintegrinα3のシグナルを抑制するため、NF2をノックアウトすると細胞内のオートファジーが大幅に低下する。重要な点として、これはリソソームと呼ばれる細胞内構造の機能を低下させることで生じる。リソソームはオートファジー過程に不可欠であるだけでなく、がん細胞が用いる他の生存経路にも重要である。NF2ノックアウトによって誘導されるオートファジーおよびリソソーム機能の阻害は、膵腫瘍の増殖を著しく抑制し、がん細胞死を引き起こした。
研究者らは、オートファジーを阻害することを目的とした現在の戦略は短期間は有効であるものの、がん細胞が適応するにつれて効果が失われると述べている。彼らの結果は、ECMを介したオートファジーのレベル制御とリソソーム機能の双方を標的とすることで、より持続的な抗腫瘍反応が得られる可能性を示唆している。
本研究は、National Cancer Instituteの助成金P30CA016087、R37CA289040、P01CA117969、R35CA232124、P30CA016087-38、および1R01CA251726-01A1により資金提供を受けた。