がん免疫療法が進化：代謝物感知免疫細胞と特異的抗原標的の新展開

研究者らは、免疫細胞を改変して腫瘍をよりよく標的とし、精密治療のための高度に特異的な抗原を特定することで、がん免疫療法を強化する革新的なアプローチを開発している。新しい研究では、がん細胞が分泌する代謝副産物を感知するように改変された免疫細胞が、マウスの固形腫瘍に移動して浸潤し、ヒト乳がんと卵巣がんのモデルで生存率を著しく向上させることが実証された。

このアプローチは、特定の種類の免疫細胞に、細胞間隙を拡散するがん細胞の異常代謝の副産物を認識し、免疫細胞を腫瘍に向かって移動させるように刺激するタンパク質を細胞表面に装備させる。CAR-T細胞に特定の代謝物感知受容体を装備することで、治療の有効性が著しく増加した。「がん細胞が放出する代謝物を感知する受容体を免疫細胞に装備すると、腫瘍を感知し、それに向かって移動し、浸潤し、腫瘍増殖を制御できることがわかった」と、Nature Immunologyに掲載された研究の筆頭著者は述べた。

CAR-T細胞療法は、2017年に急性リンパ性白血病の治療としてFDA（米国食品医薬品局）に初めて承認されて以来、いくつかの血液がんの治療を変革した。しかし、固形腫瘍患者ではあまり成功していない。CAR-T研究コミュニティでは、過剰なシグナル伝達を起こしやすいCAR-T細胞が、固形腫瘍を排除する前に疲弊してしまうと考えられてきた。さらに、血液がんとは異なり、固形腫瘍では、がん細胞にのみ存在し正常組織には存在しない分子標的を特定することが難しい。

別の進展として、研究者らは多発性骨髄腫の治療を再構築する可能性のある2つの有望な治療標的を特定した。Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemiaに新たに発表された研究は、カッパ・ミエローマ抗原とラムダ・ミエローマ抗原が悪性形質細胞に発現するが正常細胞には発現せず、正常な免疫系を温存しながらはるかに高い精度でがん細胞を攻撃できる治療への道を開くことを確認した。

多発性骨髄腫は2番目に多い血液がんであり、依然としてほぼ不治であり、ほとんどの患者は治療後に最終的に再発を経験する。現在の治療法は近年生存率を改善したが、多くは健康な免疫細胞にも発現するタンパク質を標的としている。これにより、長期的な免疫抑制と重篤な感染症のリスクの高まりが生じる可能性がある。

この研究は、2つの抗原が疾患スペクトラム全体にわたって悪性形質細胞に一貫して発現している証拠を提供する。研究者らは、これらの抗原が、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症として知られる前悪性状態を含む疾患の最も初期の段階から存在し、骨髄腫が進行するにつれてますます顕著になることを発見した。それらの一貫した発現と腫瘍特異的な性質は、抗体ベースの薬剤や改変細胞療法を含む次世代免疫療法の魅力的な標的となる。

骨髄腫患者の約70％はカッパ型疾患であり、したがってカッパ・ミエローマ抗原を発現する可能性が高く、残りの30％のラムダ型疾患患者はラムダ・ミエローマ抗原を発現する可能性が高い。この分布は、免疫療法プログラムの明確な標的を生み出し、そのいくつかはすでに臨床開発を進めている。

カッパ・ミエローマ抗原を標的とする抗体療法は現在、3つの主要な骨髄腫薬剤による治療後に疾患が再発した患者を対象とした第2b相臨床試験を進めている。初期の臨床研究では、この抗体が正常な免疫細胞を損傷せず、一般的に処方される骨髄腫薬剤であるレナリドミドとデキサメタゾンと併用した場合に強い反応を示したことが示された。KMA標的CAR T細胞療法も、再発または治療抵抗性疾患患者を対象とした第I相試験の準備が進められている。

一方、別の研究チームは、さまざまな種類のがんを治療するための個別化ワクチンを作成する能力を約束するメッセンジャーRNA技術に基づく新しいがんワクチンフレームワークを開発している。ワクチン候補を作成するために、科学者らは各がんに特有のネオ抗原と呼ばれる特定の変異腫瘍タンパク質を特定する。ネオ抗原は、脅威の存在を免疫系に警告する警報システムのように機能し、がんに対する免疫応答を引き起こす可能性がある。

腫瘍の変異を特定した後、科学者らはそれらを人工知能アルゴリズムに入力し、最も効果的な治療標的となる可能性が高いネオ抗原候補を選択する。選択されたネオ抗原に対して、対応するmRNA転写物が作成される。mRNAは、細胞にタンパク質の作り方を伝えるDNAからの一時的な遺伝子指令を運ぶ。免疫系のT細胞は、結果として生じるネオ抗原タンパク質を認識することを学び、それらを運ぶがん細胞を攻撃する。

がんワクチンで使用する場合、mRNAは細胞内に送達され、1つ以上のがんネオ抗原を産生するための指令を提供し、各患者の腫瘍に合わせてワクチンを個別化できる。脂質ナノ粒子と呼ばれる微細な脂肪性気泡がmRNAの送達に使用される。研究者らは、マウスモデルでネオ抗原とワクチン候補を評価し、メラノーマに対する効果的な免疫応答を生成するワクチンの能力を評価し、それらのより広範な治療可能性を探る。