Une étude animale associe le SNAC, facilitateur d’absorption du semaglutide oral, à des modifications intestinales

Une nouvelle étude de l’Adelaide University a mis en évidence des effets biologiques mesurables associés au salcaprozate sodium (SNAC), l’ingrédient qui améliore l’absorption et permet au semaglutide d’agir sous forme de comprimé. Ces travaux, publiés dans le Journal of Controlled Release, constituent la première étude in vivo évaluant de manière systématique les effets d’expositions répétées au SNAC sur la composition du microbiote intestinal, sa fonction et les paramètres métaboliques.

Chaque comprimé de Wegovy contient du semaglutide, la molécule qui imite une hormone intestinale, et du SNAC, un composé chargé de faire passer le semaglutide à travers la paroi de l’estomac et de l’acheminer dans la circulation sanguine. Sans SNAC, le comprimé ne fonctionnerait pas. Le semaglutide, livré à lui-même dans le chaos acide de l’intestin, serait détruit avant d’atteindre la circulation. Lorsqu’il est injecté, le semaglutide rejoint directement le sang. Sous forme de comprimé, il dépend du SNAC pour le protéger de la dégradation enzymatique dans l’estomac et permettre son absorption dans le sang. Le semaglutide oral n’atteint qu’une biodisponibilité de 0,4 à 1%; le reste du médicament est perdu, et le SNAC qui a permis son action passe, en grande partie intact, dans l’intestin grêle et le côlon.

Une équipe de la University of South Australia a administré à des rats des doses quotidiennes de SNAC seul, de semaglutide seul, ou de l’association des deux, puis a analysé, sur 21 jours, leur microbiote intestinal, leur foie, la chimie fécale et leur sang à la recherche de marqueurs d’inflammation. Les doses ont été calculées pour se rapprocher des expositions thérapeutiques chez l’humain. Dans ce modèle animal sur 21 jours, les chercheurs ont observé des niveaux plus faibles de bactéries intestinales bénéfiques aidant à dégrader les fibres alimentaires, une diminution des acides gras à chaîne courte qui protègent la muqueuse intestinale et contribuent à réguler l’inflammation, des niveaux plus élevés de marqueurs inflammatoires sanguins, une augmentation du poids du foie pouvant refléter une inflammation de bas grade, un cæcum plus petit (la partie de l’intestin où les bactéries intestinales décomposent les fibres et produisent des composés protecteurs), ainsi qu’une diminution des niveaux d’une protéine d’origine cérébrale associée au déclin cognitif.

Les résultats sur le microbiote ont montré que le SNAC ne réduisait pas le nombre brut d’espèces microbiennes, un indicateur que les chercheurs utilisent habituellement pour évaluer la santé intestinale. La diversité globale est restée stable. En revanche, c’est la composition qui a évolué de façon significative. Deux familles de bactéries qui fermentent les fibres alimentaires et produisent des acides gras à chaîne courte protecteurs, Muribaculaceae et Bacteroidaceae, ont diminué respectivement de 62% et 77% dans le groupe SNAC seul par rapport aux témoins. Dans le même temps, Desulfovibrionaceae, une famille associée à des affections inflammatoires, a augmenté d’environ sept fois. Le butyrate fécal, l’acide gras qui nourrit les cellules tapissant le côlon et maintient l’intégrité de la paroi intestinale, a chuté de 77%.

Les rats traités par SNAC ont présenté une augmentation de 12,9% du poids du foie et une réduction de 30% de la masse du cæcum, la chambre intestinale où se déroule l’essentiel de la fermentation microbienne. Aucun de ces changements n’a été observé chez les rats ayant reçu du semaglutide seul. Les mesures de cytokines plasmatiques ont apporté un élément supplémentaire. Le TNF-alpha, un marqueur central de l’inflammation systémique, a augmenté de 70% dans le groupe SNAC. Les animaux ayant reçu l’association semaglutide-SNAC ont montré une hausse de 25% de l’interleukine-6 et, plus inattendu, une suppression de 85% du facteur neurotrophique dérivé du cerveau, une protéine impliquée dans la neuroplasticité et les fonctions cognitives.

Un doctorant de la School of Pharmacy and Biomedical Sciences et ses collègues proposent que les propriétés perturbatrices de membranes du SNAC — qui, dans l’estomac, servent à ouvrir des voies d’absorption du médicament — puissent continuer à agir sur les communautés microbiennes densément colonisées de l’intestin distal. Le SNAC a, en quelque sorte, une seconde carrière en aval, pour laquelle personne ne l’a conçu.

L’auteur senior de l’étude précise clairement les limites de ce que montrent les données. « Nos résultats ne prouvent pas que le SNAC cause des dommages chez l’humain », dit-il. « Cependant, ils montrent que l’ingrédient qui permet à ces comprimés de fonctionner peut avoir des effets biologiques indésirables au-delà de l’absorption du médicament. » L’étude a utilisé des rats en bonne santé, et non des humains, ni des personnes atteintes d’obésité ou de diabète. Six animaux par groupe, c’est un faible effectif. La fenêtre de 21 jours suffit pour observer une restructuration du microbiote, mais pas pour dire si les changements persistent ou s’inversent à l’arrêt du traitement.

Le SNAC est présent discrètement dans des formulations de médicaments oraux depuis des années. Il bénéficie d’une autorisation de la FDA, du statut « generally regarded as safe » et, jusqu’à récemment, a suscité peu d’examen scientifique en tant que tel. Les États-Unis ayant approuvé le comprimé de Wegovy à la fin de l’année dernière, et compte tenu des attentes selon lesquelles il sera moins cher et plus pratique que les injections, l’exposition quotidienne à long terme au SNAC devrait augmenter de manière substantielle.

À l’échelle mondiale, environ 890 millions de personnes et 160 enfants vivent avec l’obésité, soit l’équivalent d’une personne sur huit dans le monde. Les États-Unis affichent le taux d’obésité le plus élevé parmi les pays de l’OCDE, avec 43% des personnes âgées de 15 ans et plus vivant avec cette condition; l’Australie se classe au sixième rang avec 31%, au-dessus de la moyenne de l’OCDE de 25%. En Australie, les prescriptions de médicaments tels que Ozempic et Wegovy ont fortement augmenté ces dernières années.

Selon une doctorante, la croissance rapide des traitements oraux de l’obésité utilisant le SNAC rend essentiel de comprendre l’ensemble de son impact biologique, afin de limiter d’éventuels effets indésirables sur la santé à plus long terme. « L’obésité est une maladie complexe et chronique, avec des conséquences graves sur la santé. Ces médicaments sont très efficaces et aident de nombreuses personnes », explique la chercheuse. « Mais à mesure que les versions orales deviennent plus largement utilisées, nous devons comprendre ce que signifie, pour l’organisme, une exposition répétée et prolongée à tous les ingrédients du comprimé — pas uniquement au principe actif. Si le SNAC permet au semaglutide d’être pris sous forme de comprimé, notre étude a aussi montré qu’il était associé à des modifications de bactéries intestinales potentiellement délétères, à une élévation de marqueurs inflammatoires et à une diminution de protéines liées au déclin cognitif. Ces résultats justifient des investigations supplémentaires. »

Une chercheuse senior indique que, s’agissant de résultats précoces provenant de modèles animaux et non d’humains, ils doivent être interprétés avec prudence et mettent en évidence une lacune importante de la recherche. « Ces médicaments sont généralement pris quotidiennement et souvent sur de longues périodes. À mesure que leur utilisation s’étend à l’échelle mondiale, il devient de plus en plus important d’évaluer tous les composants de ces traitements, pas seulement le composé actif. »