动物研究：口服semaglutide吸收促进剂SNAC或与肠道改变相关
南澳大学的一项研究提示，口服semaglutide片剂所用的吸收促进剂salcaprozate sodium (SNAC) 在大鼠中可能改变肠道菌群构成，并伴随炎症标志物升高等生物学变化。研究者强调，这些结果并不等同于证明SNAC对人类有害，但提示需要进一步评估长期、反复暴露的潜在影响。
阿德莱德大学一项新研究发现，salcaprozate sodium (SNAC) 这一用于促进吸收、使semaglutide能够以片剂形式发挥作用的成分，可能伴随可测量的生物学效应。该研究发表于《Journal of Controlled Release》，是首项在体内系统评估反复暴露于SNAC对肠道微生物群组成、功能及代谢结局影响的研究。
每片Wegovy都含有semaglutide——一种模拟肠道激素的分子——以及SNAC——一种负责将semaglutide经胃壁转运进入血液的化合物。没有SNAC，片剂就无法起效。semaglutide若在肠道酸性且复杂的环境中“单打独斗”，在进入体循环之前就会被破坏。注射给药时，semaglutide可直接进入血液；而片剂形式则依赖SNAC在胃内保护其免受酶促降解，并促进其被吸收入血。口服semaglutide的生物利用度仅为0.4%至1%；其余药物会丢失，而使其得以发挥作用的SNAC则大多以基本完整的形式进入小肠和结肠。
澳大利亚南澳大学的研究团队让大鼠每日分别接受仅SNAC、仅semaglutide或两者联合的给药，随后在21天内检测其肠道微生物群、肝脏、粪便化学成分以及血液中的炎症标志物。给药剂量按接近人类治疗暴露水平进行计算。在为期21天的动物模型中，研究人员发现：有助于分解膳食纤维的有益肠道菌水平降低；可保护肠黏膜并帮助调控炎症的短链脂肪酸减少；血液炎症标志物水平升高；肝脏重量增加（可能反映低度炎症）；盲肠（肠道细菌分解纤维并产生保护性化合物的部位）变小；以及一种与认知损害相关的脑源性蛋白水平下降。
微生物群结果显示，SNAC并未降低微生物物种的“总数量”，这是研究人员通常用来衡量肠道健康的指标。整体多样性保持稳定。但显著变化的是菌群构成。与对照组相比，仅SNAC组中两类可发酵膳食纤维并产生保护性短链脂肪酸的细菌科——Muribaculaceae和Bacteroidaceae——分别减少了62%和77%。与此同时，与炎症状态相关的一类细菌科Desulfovibrionaceae扩增约7倍。为结肠上皮细胞提供能量并维持肠壁完整性的粪便丁酸盐水平下降了77%。
SNAC处理的大鼠肝脏重量增加12.9%，而作为大多数微生物发酵发生场所的盲肠质量减少30%。单独给予semaglutide的大鼠未见上述改变。血浆细胞因子结果进一步提供证据：作为全身炎症核心指标的TNF-alpha在SNAC组升高70%。接受semaglutide-SNAC联合处理的动物中，白细胞介素-6升高25%；更出乎意料的是，brain-derived neurotrophic factor（脑源性神经营养因子）这一参与神经可塑性与认知功能的蛋白被抑制85%。
药学院与生物医学科学学院的一名PhD研究人员及其同事提出，SNAC具有破坏膜结构的特性，在胃内可用于打开药物吸收通路，但这种作用可能在下消化道仍会继续影响高度定植的微生物群落。SNAC在下游肠道里实际上“开启了第二份工作”，而这并非其设计初衷。
该研究的通讯作者对数据所能说明的问题界限表述得十分明确：“我们的发现并不能证明SNAC会对人类造成伤害，”他说。“但结果确实提示，使这些片剂得以起效的成分，可能在促进吸收之外还带来不利的生物学效应。”该研究使用的是健康大鼠，而非人类，也不是肥胖或糖尿病患者。每组6只动物的样本量较小。21天的观察窗口足以捕捉微生物群结构重塑，但不足以判断这些变化在停药后是否会持续或逆转。
多年来，SNAC一直低调地用于口服药物制剂。它已获得FDA批准，并具有“generally regarded as safe”的认定，而直到最近才开始受到较多针对其本身的科学审视。随着美国在去年年底批准Wegovy片剂，并且市场普遍预期其将较注射剂更便宜、更便利，长期每日暴露于SNAC的人群规模可能会大幅增加。
在全球范围内，约有8.9亿人和1.6亿儿童存在肥胖，约相当于全球每8人中就有1人。美国在OECD国家中肥胖率最高，15岁及以上人群中有43%受该问题影响；澳大利亚以31%位列第六，高于OECD平均水平的25%。在澳大利亚，近年来Ozempic、Wegovy等药物的处方量显著上升。
一名PhD候选人表示，使用SNAC的口服抗肥胖治疗快速增长，使得全面理解SNAC的生物学影响变得至关重要，以便尽量降低任何更长期的不良健康效应。“肥胖是一种复杂的慢性疾病，带来严重的健康后果。这些药物疗效显著，正在帮助许多人，”该研究人员说。“但随着口服版本更广泛使用，我们需要了解片剂中所有成分反复、长期暴露对身体意味着什么——不仅仅是活性药物本身。尽管SNAC使semaglutide能够以片剂形式服用，我们的研究发现，它也与潜在有害肠道菌的变化、炎症标志物升高以及与认知损害相关蛋白的耗竭有关。这些发现值得进一步研究。”
一位高级研究员表示，由于这些结果来自动物模型而非人类，属于早期发现，因此应谨慎解读，同时也凸显了一个重要的研究空白。“这些药物通常需要每日服用，并且往往持续较长时间。随着其在全球的使用不断扩大，评估这些治疗方案的所有组成部分——而不仅是活性化合物——变得愈发重要。”