El potenciador de absorción SNAC del semaglutida oral se vincula a cambios intestinales en un estudio en animales

Un nuevo estudio de la Adelaide University ha identificado efectos biológicos medibles asociados al salcaprozate sodium (SNAC), el ingrediente potenciador de la absorción que permite que semaglutide funcione en forma de comprimido. La investigación, publicada en el Journal of Controlled Release, es el primer estudio in vivo que evalúa de forma sistemática los efectos de la exposición repetida a SNAC sobre la composición de la microbiota intestinal, su función y los resultados metabólicos.

Cada comprimido de Wegovy contiene semaglutide, la molécula que imita una hormona intestinal, y SNAC, un compuesto cuya función es transportar semaglutide a través de la pared del estómago hacia el torrente sanguíneo. Sin SNAC, el comprimido no funcionaría. Semaglutide, por sí solo en el caos ácido del tubo digestivo, se destruiría antes de llegar a la circulación. Cuando se inyecta, semaglutide entra directamente en el torrente sanguíneo. En forma de comprimido, depende de SNAC para protegerlo de la degradación enzimática en el estómago y permitir su absorción a la sangre. El semaglutida oral logra solo entre 0.4 y 1 por ciento de biodisponibilidad; el resto del fármaco se pierde, y el SNAC que posibilitó su acción pasa, en gran medida intacto, al intestino delgado y al colon.

Un equipo de la University of South Australia administró a ratas dosis diarias de SNAC solo, semaglutide solo o la combinación, y luego examinó su microbiota intestinal, hígado, química fecal y sangre en busca de marcadores de inflamación durante 21 días. Las dosis se calcularon para aproximar exposiciones terapéuticas humanas. En un modelo animal de 21 días, los investigadores identificaron niveles más bajos de bacterias intestinales beneficiosas que ayudan a descomponer la fibra dietética, una reducción de ácidos grasos de cadena corta que protegen el revestimiento intestinal y ayudan a regular la inflamación, niveles más altos de marcadores inflamatorios en sangre, un aumento del peso del hígado que puede reflejar inflamación de bajo grado, un ciego más pequeño (la parte del intestino donde las bacterias intestinales degradan la fibra y producen compuestos protectores) y niveles reducidos de una proteína de origen cerebral asociada al deterioro cognitivo.

Los resultados de la microbiota mostraron que SNAC no redujo el número total de especies microbianas, la métrica que los investigadores suelen usar para evaluar la salud intestinal. La diversidad general se mantuvo estable. Lo que sí cambió, de manera significativa, fue la composición. Dos familias de bacterias que fermentan la fibra dietética y producen ácidos grasos de cadena corta protectores, Muribaculaceae y Bacteroidaceae, se redujeron en un 62 por ciento y un 77 por ciento, respectivamente, en el grupo de solo SNAC en comparación con los controles. Mientras tanto, Desulfovibrionaceae, una familia asociada a afecciones inflamatorias, se expandió aproximadamente siete veces. El butirato fecal, el ácido graso que alimenta a las células que recubren el colon y mantiene intacta la pared intestinal, cayó un 77 por ciento.

Las ratas tratadas con SNAC mostraron un aumento del 12.9 por ciento en el peso del hígado y una reducción del 30 por ciento en la masa del ciego, la cámara intestinal donde ocurre la mayor parte de la fermentación microbiana. Ninguno de estos cambios se observó en las ratas que recibieron semaglutide solo. Las mediciones de citocinas plasmáticas añadieron otra capa. TNF-alpha, un marcador central de inflamación sistémica, se elevó un 70 por ciento en el grupo SNAC. Los animales que recibieron la combinación semaglutide-SNAC mostraron un aumento del 25 por ciento de interleukin-6 y, de forma más inesperada, una supresión del 85 por ciento de brain-derived neurotrophic factor, una proteína implicada en la neuroplasticidad y la función cognitiva.

Un investigador de doctorado de la School of Pharmacy and Biomedical Sciences y sus colegas proponen que las propiedades de SNAC para alterar membranas, que en el estómago sirven para abrir vías para la absorción del fármaco, podrían seguir actuando sobre las comunidades microbianas densamente colonizadas del intestino inferior. SNAC, esencialmente, tiene una segunda carrera más abajo en el tracto, una para la que nadie lo diseñó.

El autor principal del estudio es preciso sobre los límites de lo que muestran los datos. «Nuestros hallazgos no prueban que SNAC cause daño en humanos», afirma. «Sin embargo, sí muestran que el ingrediente que permite que estos comprimidos funcionen puede tener efectos biológicos adversos más allá de la absorción del fármaco». El estudio utilizó ratas sanas, no humanos, ni personas con obesidad o diabetes. Seis animales por grupo es una muestra pequeña. El intervalo de 21 días es suficiente para captar la reestructuración de la microbiota, pero no para afirmar si los cambios persisten o se revierten cuando se suspende el tratamiento.

SNAC ha estado presente discretamente en formulaciones orales de fármacos durante años. Cuenta con la aprobación de la FDA, tiene estatus de «generally regarded as safe» y, hasta hace poco, despertaba poco escrutinio científico por sí mismo. Con la aprobación en Estados Unidos del comprimido de Wegovy a finales del año pasado, y la expectativa de que sea más barato y más conveniente que las inyecciones, es probable que la exposición diaria a largo plazo a SNAC aumente de forma sustancial.

A escala mundial, alrededor de 890 millones de personas y 160 niños viven con obesidad, lo que equivale a una de cada ocho personas en el mundo. Estados Unidos tiene la mayor tasa de obesidad entre los países de la OCDE, con un 43% de las personas de 15+ viviendo con la afección; Australia ocupa el sexto lugar con un 31%, por encima del promedio de la OCDE del 25%. En Australia, las prescripciones de fármacos como Ozempic y Wegovy han aumentado con fuerza en los últimos años.

Un candidato a doctorado señala que el rápido crecimiento de los tratamientos orales para la obesidad que utilizan SNAC hace crucial comprender su impacto biológico completo, a fin de mitigar posibles efectos adversos sobre la salud a más largo plazo. «La obesidad es una enfermedad compleja y crónica con consecuencias graves para la salud. Estos medicamentos son muy eficaces y están ayudando a muchas personas», dice el investigador. «Pero a medida que las versiones orales se utilicen más ampliamente, necesitamos entender qué significa para el organismo la exposición repetida y a largo plazo a todos los ingredientes del comprimido, no solo al fármaco activo. Aunque SNAC permite que semaglutide se tome como tableta, nuestro estudio encontró que también se asoció con cambios en bacterias intestinales potencialmente perjudiciales, elevación de marcadores inflamatorios y depleción de proteínas vinculadas al deterioro cognitivo. Estos hallazgos justifican una investigación adicional».

Un investigador sénior asociado afirma que, dado que se trata de resultados tempranos procedentes de modelos animales, no de humanos, los hallazgos deben interpretarse con cautela y ponen de relieve una importante laguna de investigación. «Estos medicamentos suelen tomarse a diario y, a menudo, durante periodos prolongados. A medida que su uso se expande globalmente, se vuelve cada vez más importante evaluar todos los componentes de estas terapias, no solo el compuesto activo».