경구 semaglutide 흡수 촉진제 SNAC, 동물 실험에서 장내 변화와 관련성 확인

Adelaide 대학교의 새로운 연구에서 semaglutide가 경구 알약 형태로 작용할 수 있게 하는 흡수 촉진 성분인 salcaprozate sodium(SNAC)과 관련된 측정 가능한 생물학적 효과가 확인되었다. Journal of Controlled Release에 게재된 이 연구는 반복적인 SNAC 노출이 장내 미생물 구성, 기능 및 대사 결과에 미치는 영향을 체계적으로 평가한 최초의 생체 내(in vivo) 연구이다.

모든 Wegovy 정제에는 장 호르몬을 모방하는 분자인 semaglutide와 semaglutide를 위벽을 통과해 혈류로 운반하는 역할을 하는 화합물인 SNAC이 포함되어 있다. SNAC 없이는 이 알약이 작용할 수 없다. semaglutide는 장의 산성 환경에 그대로 노출되면 혈류에 도달하기 전에 파괴된다. 주사의 경우 semaglutide가 혈류에 직접 들어가지만, 정제 형태에서는 SNAC에 의존하여 위에서의 효소 분해로부터 보호받고 혈류로 흡수된다. 경구 semaglutide는 0.4~1%의 생체이용률만 달성하며, 나머지 약물은 손실되고 약물 흡수를 가능하게 한 SNAC은 대부분 그대로 소장과 대장으로 이동한다.

University of South Australia의 연구팀은 쥐에게 21일간 SNAC 단독, semaglutide 단독 또는 둘의 조합을 매일 투여한 후 장내 미생물, 간, 분변 화학 성분 및 혈중 염증 지표를 조사했다. 투여량은 인간의 치료적 노출량에 근접하도록 계산되었다. 21일간의 동물 모델에서 연구자들은 식이 섬유 분해를 돕는 유익한 장내 세균의 감소, 장 내벽을 보호하고 염증 조절을 돕는 단쇄지방산의 감소, 혈중 염증 지표의 상승, 저등급 염증을 반영할 수 있는 간 중량 증가, 장내 세균이 섬유를 분해하고 보호 화합물을 생성하는 장 부위인 맹장의 축소, 인지 장애와 관련된 뇌유래 단백질의 감소를 확인했다.

미생물 분석 결과, SNAC은 연구자들이 일반적으로 장 건강을 평가하는 데 사용하는 지표인 미생물 종의 전체 수를 감소시키지 않았다. 전반적인 다양성은 유지되었다. 그러나 유의미하게 변화한 것은 구성이었다. 식이 섬유를 발효하고 보호성 단쇄지방산을 생산하는 두 세균 계열인 Muribaculaceae와 Bacteroidaceae는 SNAC 단독 투여군에서 대조군 대비 각각 62%와 77% 감소했다. 반면 염증성 질환과 관련된 계열인 Desulfovibrionaceae는 약 7배 증가했다. 대장 내벽 세포에 영양을 공급하고 장벽을 온전하게 유지하는 지방산인 분변 butyrate는 77% 감소했다.

SNAC 투여 쥐는 간 중량이 12.9% 증가하고 대부분의 미생물 발효가 일어나는 장 부위인 맹장 질량이 30% 감소했다. 이러한 변화는 semaglutide만 투여받은 쥐에서는 관찰되지 않았다. 혈장 사이토카인 수치는 또 다른 측면을 보여주었다. 전신 염증의 핵심 지표인 TNF-alpha는 SNAC 투여군에서 70% 상승했다. semaglutide-SNAC 병용 투여 동물은 interleukin-6이 25% 상승했으며, 더 예상 밖으로 신경가소성과 인지 기능에 관여하는 단백질인 뇌유래 신경영양 인자(brain-derived neurotrophic factor)가 85% 억제되었다.

약학 및 생의학 대학원의 박사 연구원과 동료들은 위에서 약물 흡수 경로를 열어주는 역할을 하는 SNAC의 세포막 교란 특성이 하부 장관의 밀집된 미생물 군집에도 계속 작용할 수 있다고 제안했다. SNAC은 본질적으로 아무도 설계하지 않은 하류에서의 두 번째 역할을 하고 있는 것이다.

이 연구의 교신 저자는 데이터가 보여주는 것의 한계에 대해 정확하게 밝히고 있다. "우리의 발견이 SNAC이 인간에게 해를 끼친다는 것을 증명하지는 않습니다"라고 그는 말한다. "그러나 이 정제가 작용할 수 있게 하는 성분이 약물 흡수 이외에도 부정적인 생물학적 효과를 가질 수 있음을 보여줍니다." 이 연구는 건강한 쥐를 사용했으며, 인간이나 비만 또는 당뇨병 환자가 아니었다. 그룹당 6마리는 소규모 표본이다. 21일의 기간은 미생물 구성 변화를 포착하기에는 충분하지만, 치료 중단 후 변화가 지속되는지 또는 회복되는지를 판단하기에는 부족하다.

SNAC은 수년간 경구 약물 제형에 조용히 존재해 왔다. FDA 승인을 받았고 "일반적으로 안전하다고 인정되는" 지위를 보유하고 있으며, 최근까지 자체적으로 과학적 조사를 거의 받지 않았다. 미국이 지난해 말 Wegovy 정제를 승인하고 주사보다 저렴하고 편리할 것이라는 기대가 있는 상황에서, SNAC에 대한 장기적인 일일 노출은 상당히 증가할 가능성이 있다.

전 세계적으로 약 8억 9,000만 명의 성인과 1억 6,000만 명의 아동이 비만을 안고 살고 있으며, 이는 전 세계 8명 중 1명에 해당한다. 미국은 OECD 국가 중 가장 높은 비만율을 보이며, 15세 이상 인구의 43%가 비만이다. 호주는 31%로 6위이며, OECD 평균 25%를 상회한다. 호주에서는 Ozempic과 Wegovy 같은 약물 처방이 최근 몇 년간 급격히 증가했다.

한 박사 과정 연구원은 SNAC을 활용하는 경구 비만 치료제의 급속한 성장이 장기적인 건강 부작용을 완화하기 위해 SNAC의 전체 생물학적 영향을 이해하는 것을 매우 중요하게 만든다고 말한다. "비만은 심각한 건강 결과를 초래하는 복합적인 만성 질환입니다. 이 약물들은 매우 효과적이며 많은 사람들을 돕고 있습니다"라고 연구자는 말한다. "하지만 경구 제형이 더 널리 사용됨에 따라, 활성 약물뿐만 아니라 알약의 모든 성분에 대한 반복적이고 장기적인 노출이 신체에 의미하는 바를 이해해야 합니다. SNAC이 semaglutide를 정제로 복용할 수 있게 하지만, 우리 연구에서는 잠재적으로 유해한 장내 세균의 변화, 염증 지표의 상승, 인지 장애와 관련된 단백질의 고갈과도 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 발견은 추가 조사가 필요합니다."

한 선임 연구원은 이것이 인간이 아닌 동물 모델에서의 초기 결과이므로 신중하게 해석해야 하며, 중요한 연구 공백을 부각시킨다고 말한다. "이 약물들은 일반적으로 매일, 그리고 종종 장기간 복용됩니다. 전 세계적으로 사용이 확대됨에 따라 활성 화합물뿐만 아니라 이러한 치료법의 모든 구성 요소를 평가하는 것이 점점 더 중요해지고 있습니다."