経口セマグルチドの吸収促進剤SNAC、動物実験で腸内変化と関連
南オーストラリア大学の研究では、経口セマグルチド錠の効果を可能にする化合物サルカプロゼートナトリウム（SNAC）が、ラットの腸内細菌を変化させ、炎症マーカーを増加させる可能性があることが判明した。ただし、ヒトへの影響は依然として不明である。
アデレード大学の新たな研究により、セマグルチドを錠剤として機能させる吸収促進成分であるサルカプロゼートナトリウム（SNAC）に関連する測定可能な生物学的影響が特定された。Journal of Controlled Releaseに掲載されたこの研究は、SNACへの反復曝露が腸内細菌叢の構成、機能、および代謝結果に及ぼす影響を体系的に評価した最初のin vivo研究である。
すべてのWegovy錠には、腸内ホルモンを模倣する分子であるセマグルチドと、セマグルチドを胃壁を通って血流に運ぶ働きをする化合物SNACが含まれている。SNACがなければ、この錠剤は機能しないだろう。セマグルチドは、腸の酸性の混乱の中で放置されると、循環に達する前に破壊される。注射の場合、セマグルチドは直接血流に入る。錠剤では、胃での酵素分解から保護し、血流への吸収を可能にするためにSNACに依存している。経口セマグルチドの生物学的利用能はわずか0.4〜1％であり、残りの薬剤は失われ、それを機能させたSNACはほとんど無傷のまま小腸と結腸へと通過する。
南オーストラリア大学のチームは、ラットにSNAC単独、セマグルチド単独、またはその組み合わせを毎日投与し、21日間にわたって腸内細菌叢、肝臓、糞便化学、および炎症マーカーについて血液を調べた。投与量はヒトの治療曝露に近似するように計算された。21日間にわたる動物モデルにおいて、研究者らは、食物繊維の分解を助ける有益な腸内細菌のレベルの低下、腸の内壁を保護し炎症の調節に役立つ短鎖脂肪酸の減少、血中炎症マーカーの上昇、軽度の炎症を反映しうる肝重量の増加、盲腸（腸内細菌が繊維を分解し保護化合物を産生する腸の部分）の縮小、および認知障害に関連する脳由来タンパク質のレベルの低下を特定した。
微生物叢の結果は、SNACが研究者が通常腸内健康を評価するために使用する微生物種の総数を減少させないことを示した。全体的な多様性は安定していた。有意に変化したのは構成であった。食物繊維を発酵させ保護的な短鎖脂肪酸を産生する2つの細菌科、Muribaculaceae科とBacteroidaceae科は、対照群と比較してSNACのみの群でそれぞれ62％および77％減少した。一方、炎症状態に関連するDesulfovibrionaceae科は約7倍に拡大した。結腸の内側を覆う細胞を養い、腸壁を無傷に保つ脂肪酸である糞便酪酸は77％減少した。
SNAC処理ラットでは、肝重量が12.9％増加し、ほとんどの微生物発酵が起こる腸内区画である盲腸質量が30％減少した。いずれの変化もセマグルチド単独投与ラットでは見られなかった。血漿サイトカイン測定は別の層を追加した。全身性炎症の中心的なマーカーであるTNF-αは、SNAC群で70％上昇した。セマグルチドとSNACの組み合わせを投与された動物では、インターロイキン-6が25％上昇し、さらに予想外なことに、神経可塑性と認知機能に関与するタンパク質である脳由来神経栄養因子が85％抑制された。
薬学・生物医科学部の博士研究員とその同僚らは、胃では薬物吸収の経路を開く役割を果たすSNACの膜破壊特性が、下部腸の密にコロニー形成された微生物群集にも作用し続ける可能性があると提唱している。SNACは本質的に、誰も意図しなかった下流での第二の役割を持っている。
この研究の上席著者は、データが示す内容の限界について正確に述べている。「我々の所見は、SNACがヒトに害を及ぼすことを証明するものではない。しかし、これらの錠剤を機能させる成分が、薬物吸収を超えた悪影響を及ぼす可能性があることを示している」と彼は言う。この研究では、ヒトでも肥満や糖尿病の患者でもなく、健康なラットを使用した。各グループ6匹というのは小規模なサンプルである。21日間の期間は微生物叢の再構築を捉えるには十分だが、治療を中止した場合に変化が持続するか逆転するかを判断するには不十分である。
SNACは長年にわたり経口薬の製剤に静かに存在してきた。FDA承認を受けており、「一般に安全と認められる（GRAS）」ステータスを有し、最近までそれ自体に対する科学的研究はほとんど行われなかった。米国が昨年末にWegovy錠剤を承認し、注射よりも安価で便利になるという期待があることから、SNACへの長期的な毎日の曝露は大幅に増加する可能性が高い。
世界的には、約8億9000万人と160人の子供が肥満を抱えて暮らしており、これは世界の8人に1人に相当する。米国の肥満率はOECD諸国の中で最も高く、15歳以上の43%がこの状態にある。オーストラリアは31%で6位であり、OECD平均の25%を上回っている。オーストラリアでは、OzempicやWegovyなどの薬剤の処方が近年急増している。
ある博士課程の学生は、SNACを利用した経口肥満治療薬の急速な成長により、その全体的な生物学的影響を理解し、長期的な悪影響を軽減することが極めて重要になっていると述べている。「肥満は深刻な健康結果をもたらす複雑な慢性疾患だ。これらの薬剤は非常に効果的で、多くの人々を助けている」と研究者は言う。「しかし、経口版がより広く使用されるようになるにつれて、錠剤中のすべての成分への反復的かつ長期的な曝露が、活性薬剤だけでなく身体にとって何を意味するのかを理解する必要がある。SNACはセマグルチドを錠剤として服用できるようにするが、我々の研究では、潜在的に有害な腸内細菌の変化、炎症マーカーの上昇、認知障害に関連するタンパク質の減少にも関連していることが分かった。これらの所見はさらなる調査を必要とする」
上級研究員は、これらはヒトではなく動物モデルからの初期結果であるため、所見は慎重に解釈されるべきであり、重要な研究ギャップを浮き彫りにしていると述べている。「これらの薬剤は通常毎日、しばしば長期間服用される。その使用が世界的に拡大するにつれて、活性化合物だけでなく、これらの治療法のすべての成分を評価することがますます重要になっている」