動物実験で、経口semaglutideの吸収促進剤SNACが腸内環境の変化と関連
University of South Australiaの研究により、経口semaglutide錠の作用を可能にするsalcaprozate sodium（SNAC）が、ラットの腸内細菌叢の構成変化や炎症マーカー上昇と関連する可能性が示された。ヒトでの有害性を証明するものではないが、薬物吸収以外の生物学的影響についてさらなる検証が必要だとしている。
Adelaide Universityによる新たな研究で、semaglutideを錠剤として有効にする吸収促進成分であるsalcaprozate sodium（SNAC）に関連した、測定可能な生物学的影響が確認された。Journal of Controlled Releaseに掲載された本研究は、反復的なSNAC曝露が腸内細菌叢の構成・機能および代謝アウトカムに及ぼす影響を、体系的に評価した初のin vivo研究である。
Wegovyの各錠剤には、腸管ホルモンを模倣する分子であるsemaglutideと、semaglutideを胃壁から血流へ運び込む役割を担う化合物SNACが含まれている。SNACがなければ錠剤は機能しない。semaglutideは、酸性で混沌とした腸管内でそのままでは、循環血中に到達する前に分解されてしまう。注射では、semaglutideは直接血流に入る。錠剤では、胃内での酵素分解から保護し、血流への吸収を可能にするためにSNACに依存する。経口semaglutideのバイオアベイラビリティは0.4〜1%に過ぎず、残りの薬剤は失われ、作用を可能にしたSNACは大部分がそのまま小腸および結腸へ移行する。
University of South Australiaのチームは、ラットにSNAC単独、semaglutide単独、または両者の併用を毎日投与し、21日間にわたり腸内細菌叢、肝臓、糞便化学、ならびに炎症マーカーを評価するための血液を調べた。用量はヒトの治療的曝露に近づけるよう算出された。21日間の動物モデルにおいて、研究者らは、食物繊維の分解に寄与する有益な腸内細菌の低下、腸管バリアを保護し炎症調節にも関わる短鎖脂肪酸の減少、血中炎症マーカーの上昇、軽度の炎症を反映し得る肝重量の増加、（腸内細菌が繊維を分解し保護的化合物を産生する部位である）盲腸の縮小、そして認知機能障害と関連する脳由来タンパク質の低下を確認した。
腸内細菌叢の結果では、SNACは、研究者が腸の健康状態を評価する際に通常用いる指標である「微生物種の総数」を減少させなかった。全体の多様性は維持されていた。一方で有意に変化したのは構成である。食物繊維を発酵させ保護的な短鎖脂肪酸を産生する2つの菌群、MuribaculaceaeおよびBacteroidaceaeは、対照群と比べてSNAC単独群でそれぞれ62%および77%減少した。一方、炎症性疾患との関連が示されるDesulfovibrionaceaeは約7倍に増加した。結腸粘膜の細胞の栄養となり腸管壁の健全性維持に重要な脂肪酸である糞便中butyrateは77%低下した。
SNACを投与したラットでは肝重量が12.9%増加し、微生物発酵の大半が行われる腸内の区画である盲腸の重量は30%低下した。いずれの変化もsemaglutide単独投与のラットでは認められなかった。血漿サイトカインの測定は、さらに別の側面を示した。全身性炎症の中心的マーカーであるTNF-alphaは、SNAC群で70%上昇した。semaglutide-SNAC併用群ではinterleukin-6が25%上昇し、さらに予想外に、神経可塑性および認知機能に関与するタンパク質であるbrain-derived neurotrophic factorが85%抑制されていた。
薬学・生物医学系のSchool of Pharmacy and Biomedical SciencesのPhD研究者らは、胃で薬物吸収のための経路を開く働きをするSNACの膜障害性が、下部消化管に密に定着する微生物コミュニティにも作用し続ける可能性があると提案している。SNACは本質的に、下流で「第二の役割」を担っており、それは誰も設計していなかったものだという。
本研究のシニア著者は、データが示す範囲の限界を明確にしている。「我々の所見は、SNACがヒトに害を及ぼすことを証明するものではない」と彼は述べる。「しかし、これらの錠剤を機能させる成分が、薬物吸収を超えた不利益な生物学的影響を持ち得ることは示している。」本研究は健常ラットを用いており、ヒトでも、肥満や糖尿病の人でもない。各群6匹というのは小規模なサンプルである。21日という期間は腸内細菌叢の再編成を捉えるには十分だが、治療中止後に変化が持続するのか、あるいは元に戻るのかを判断するには不十分である。
SNACは、経口製剤の中で長年ひっそりと使われてきた。FDAの承認を受け、「generally regarded as safe」のステータスを有し、最近までそれ自体に対する科学的検証はほとんど行われてこなかった。米国が昨年末にWegovy錠を承認し、注射より安価で利便性が高いと期待される中、SNACへの長期的な毎日曝露は大幅に増える可能性が高い。
世界では約8億9000万人と子ども1億6000万人が肥満を抱えており、世界の8人に1人に相当する。米国はOECD諸国で最も肥満率が高く、15歳以上の43%が該当する。オーストラリアは31%で6位に位置し、OECD平均の25%を上回る。オーストラリアでは、OzempicやWegovyなどの薬剤の処方が近年急増している。
PhD候補者は、SNACを利用する経口肥満治療の急速な拡大により、長期的な有害な健康影響を軽減するためにも、SNACの生物学的影響を全体として理解することが極めて重要になっていると述べる。「肥満は、深刻な健康影響を伴う複雑で慢性的な疾患です。これらの薬は非常に有効で、多くの人を助けています」と研究者は言う。「しかし、経口版がより広く使われるようになるにつれ、有効成分だけでなく、錠剤に含まれるすべての成分への反復的・長期的な曝露が身体にとって何を意味するのかを理解する必要があります。SNACはsemaglutideを錠剤として服用可能にする一方で、本研究では、有害となり得る腸内細菌のシフト、炎症マーカーの上昇、そして認知機能障害と関連するタンパク質の枯渇とも関連していることが示されました。これらの所見はさらなる検討を要します。」
シニア研究フェローは、これらはヒトではなく動物モデルから得られた初期結果であるため、所見は慎重に解釈すべきであり、重要な研究上のギャップを浮き彫りにしていると述べる。「これらの薬は通常、毎日、しかも長期にわたって服用されます。世界的に使用が拡大するにつれ、有効成分だけでなく、これら治療のすべての構成要素を評価することがますます重要になります。」