Estudo em animais associa SNAC, facilitador de absorção do semaglutide oral, a alterações intestinais

Um novo estudo da University of South Australia identificou efeitos biológicos mensuráveis associados ao salcaprozate sodium (SNAC), o ingrediente que aumenta a absorção e permite que o semaglutide funcione em forma de comprimido. A pesquisa, publicada no Journal of Controlled Release, é o primeiro estudo in vivo a avaliar sistematicamente os efeitos da exposição repetida ao SNAC sobre a composição e a função da microbiota intestinal, bem como sobre desfechos metabólicos.

Cada comprimido de Wegovy contém semaglutide, a molécula que imita um hormônio intestinal, e SNAC, um composto que faz o trabalho de transportar o semaglutide através da parede do estômago e para a corrente sanguínea. Sem o SNAC, o comprimido não funcionaria. O semaglutide, deixado por conta própria no caos ácido do intestino, seria destruído antes de alcançar a circulação. Quando injetado, o semaglutide entra diretamente na corrente sanguínea. Em forma de comprimido, ele depende do SNAC para protegê-lo da degradação enzimática no estômago e permitir a absorção para o sangue. O semaglutide oral atinge apenas 0,4 a 1 por cento de biodisponibilidade; o restante do fármaco se perde, e o SNAC que permitiu seu funcionamento passa, em grande parte intacto, para o intestino delgado e o cólon.

Uma equipe da University of South Australia administrou a ratos doses diárias de SNAC isoladamente, semaglutide isoladamente ou a combinação, e então examinou, ao longo de 21 dias, a microbiota intestinal, o fígado, a química fecal e o sangue em busca de marcadores de inflamação. As doses foram calculadas para se aproximarem das exposições terapêuticas humanas. Em um modelo animal de 21 dias, os pesquisadores identificaram níveis mais baixos de bactérias intestinais benéficas que ajudam a quebrar a fibra alimentar, redução de ácidos graxos de cadeia curta que protegem o revestimento intestinal e ajudam a regular a inflamação, níveis mais altos de marcadores inflamatórios no sangue, aumento do peso do fígado — o que pode refletir inflamação de baixo grau —, um ceco menor (a parte do intestino onde as bactérias intestinais quebram fibras e produzem compostos protetores) e níveis reduzidos de uma proteína derivada do cérebro associada a comprometimento cognitivo.

Os resultados da microbiota mostraram que o SNAC não reduziu o número absoluto de espécies microbianas, a métrica que os pesquisadores normalmente usam para avaliar a saúde intestinal. A diversidade geral permaneceu estável. O que mudou, de forma significativa, foi a composição. Duas famílias de bactérias que fermentam a fibra alimentar e produzem ácidos graxos de cadeia curta protetores, Muribaculaceae e Bacteroidaceae, foram reduzidas em 62 por cento e 77 por cento, respectivamente, no grupo que recebeu apenas SNAC, em comparação com os controles. Enquanto isso, Desulfovibrionaceae, uma família associada a condições inflamatórias, expandiu-se em cerca de sete vezes. O butirato fecal, o ácido graxo que alimenta as células que revestem o cólon e mantém a parede intestinal íntegra, caiu 77 por cento.

Ratos tratados com SNAC apresentaram aumento de 12,9 por cento no peso do fígado e redução de 30 por cento na massa do ceco, a câmara intestinal onde ocorre a maior parte da fermentação microbiana. Nenhuma das alterações foi observada em ratos que receberam apenas semaglutide. As leituras de citocinas plasmáticas adicionaram outra camada. TNF-alpha, um marcador central de inflamação sistêmica, aumentou 70 por cento no grupo SNAC. Animais que receberam a combinação semaglutide-SNAC mostraram aumento de 25 por cento em interleukin-6 e, mais inesperadamente, supressão de 85 por cento do brain-derived neurotrophic factor, uma proteína envolvida em neuroplasticidade e função cognitiva.

Um pesquisador de doutorado da School of Pharmacy and Biomedical Sciences e colegas propõem que as propriedades do SNAC de desestabilizar membranas — que no estômago servem para abrir vias para a absorção do fármaco — podem continuar a atuar sobre as comunidades microbianas densamente colonizadas na porção distal do intestino. O SNAC, essencialmente, tem uma segunda carreira mais adiante no trato gastrointestinal — uma para a qual ninguém o projetou.

O autor sênior do estudo é preciso quanto aos limites do que os dados mostram. “Nossas descobertas não provam que o SNAC cause danos em humanos”, afirma. “No entanto, elas mostram que o ingrediente que permite que esses comprimidos funcionem pode ter efeitos biológicos adversos além da absorção do fármaco.” O estudo usou ratos saudáveis, não humanos, nem pessoas com obesidade ou diabetes. Seis animais por grupo é uma amostra pequena. O período de 21 dias é suficiente para capturar a reestruturação da microbiota, mas não para dizer se as mudanças persistem ou se revertem quando o tratamento é interrompido.

O SNAC tem estado discretamente presente em formulações de fármacos orais há anos. Ele possui aprovação da FDA, tem status de “generally regarded as safe” e, até recentemente, atraía pouca análise científica específica. Com os Estados Unidos aprovando o comprimido de Wegovy no final do ano passado, e com expectativas de que ele seja mais barato e conveniente do que injeções, a exposição diária e de longo prazo ao SNAC provavelmente aumentará de forma substancial.

Globalmente, cerca de 890 milhões de pessoas e 160 crianças vivem com obesidade, o equivalente a uma em cada oito pessoas no mundo. Os Estados Unidos têm a maior taxa de obesidade entre os países da OECD, com 43% das pessoas com 15+ anos vivendo com a condição; a Austrália ocupa o sexto lugar com 31%, acima da média da OECD de 25%. Na Austrália, as prescrições de medicamentos como Ozempic e Wegovy aumentaram acentuadamente nos últimos anos.

Uma doutoranda afirma que o rápido crescimento de tratamentos orais para obesidade que utilizam SNAC torna essencial compreender seu impacto biológico completo, para mitigar possíveis efeitos adversos à saúde no longo prazo. “A obesidade é uma doença complexa e crônica, com consequências graves para a saúde. Esses medicamentos são altamente eficazes e estão ajudando muitas pessoas”, diz a pesquisadora. “Mas, à medida que as versões orais se tornam mais amplamente usadas, precisamos entender o que a exposição repetida e de longo prazo a todos os ingredientes do comprimido significa para o corpo — não apenas o fármaco ativo. Embora o SNAC permita que o semaglutide seja tomado como comprimido, nosso estudo constatou que ele também esteve associado a mudanças em bactérias intestinais potencialmente nocivas, elevação de marcadores inflamatórios e depleção de proteínas ligadas a comprometimento cognitivo. Esses achados justificam investigação adicional.”

Um pesquisador sênior afirma que, como se tratam de resultados iniciais em modelos animais, e não em humanos, os achados devem ser interpretados com cautela e destacam uma lacuna importante de pesquisa. “Esses medicamentos geralmente são tomados diariamente e, muitas vezes, por longos períodos. À medida que seu uso se expande globalmente, torna-se cada vez mais importante avaliar todos os componentes dessas terapias, não apenas o composto ativo.”