Tierstudie: Absorptionsverstärker SNAC für orales Semaglutid mit Darmveränderungen assoziiert

Eine neue Studie der Adelaide University hat messbare biologische Effekte identifiziert, die mit salcaprozate sodium (SNAC) verbunden sind – dem absorptionsverstärkenden Bestandteil, der es semaglutide ermöglicht, in Tablettenform zu wirken. Die in der Journal of Controlled Release veröffentlichte Forschung ist die erste In-vivo-Studie, die die Auswirkungen einer wiederholten SNAC-Exposition auf Zusammensetzung und Funktion des Darmmikrobioms sowie auf metabolische Endpunkte systematisch untersucht.

Jede Wegovy-Tablette enthält semaglutide, das Molekül, das ein Darmhormon nachahmt, sowie SNAC, eine Verbindung, die semaglutide durch die Magenwand und in den Blutkreislauf transportiert. Ohne SNAC würde die Tablette nicht wirken. Semaglutide würde, sich selbst überlassen, im sauren Chaos des Darms zerstört, bevor es den Kreislauf erreicht. Bei Injektion gelangt semaglutide direkt in den Blutkreislauf. In Tablettenform ist es darauf angewiesen, dass SNAC es im Magen vor enzymatischem Abbau schützt und die Aufnahme in den Blutkreislauf ermöglicht. Orales semaglutide erreicht nur 0.4 bis 1% Bioverfügbarkeit; der Rest des Wirkstoffs geht verloren, und das SNAC, das seine Wirkung ermöglicht hat, gelangt weitgehend intakt in den Dünndarm und den Dickdarm.

Ein Team der University of South Australia verabreichte Ratten über 21 Tage täglich Dosen von SNAC allein, semaglutide allein oder der Kombination und untersuchte anschließend Darmmikrobiom, Leber, fäkale Chemie sowie Blut auf Entzündungsmarker. Die Dosen wurden so berechnet, dass sie therapeutischen Expositionen beim Menschen näherungsweise entsprechen. In dem 21-tägigen Tiermodell identifizierten die Forschenden niedrigere Spiegel nützlicher Darmbakterien, die beim Abbau von Ballaststoffen helfen, reduzierte kurzkettige Fettsäuren, die die Darmschleimhaut schützen und zur Regulation von Entzündungen beitragen, höhere Spiegel von Entzündungsmarkern im Blut, eine Zunahme des Lebergewichts (was auf eine geringgradige Entzündung hindeuten kann), ein kleineres Zäkum (der Darmabschnitt, in dem Darmbakterien Ballaststoffe abbauen und schützende Verbindungen produzieren) sowie verringerte Spiegel eines vom Gehirn stammenden Proteins, das mit kognitiven Beeinträchtigungen in Zusammenhang steht.

Die Mikrobiom-Ergebnisse zeigten, dass SNAC die reine Anzahl mikrobieller Arten – ein Maß, das Forschende typischerweise zur Beurteilung der Darmgesundheit verwenden – nicht verringerte. Die Gesamtdiversität blieb stabil. Was sich jedoch deutlich verschob, war die Zusammensetzung. Zwei Bakterienfamilien, die Ballaststoffe fermentieren und schützende kurzkettige Fettsäuren produzieren, Muribaculaceae und Bacteroidaceae, waren in der SNAC-only-Gruppe im Vergleich zu Kontrollen um 62% bzw. 77% vermindert. Gleichzeitig expandierte Desulfovibrionaceae, eine Familie, die mit entzündlichen Erkrankungen assoziiert ist, etwa um das Siebenfache. Fäkales Butyrat, die Fettsäure, die die Zellen der Dickdarmschleimhaut versorgt und die Darmbarriere intakt hält, fiel um 77%.

SNAC-behandelte Ratten zeigten eine 12.9%ige Zunahme des Lebergewichts und eine 30%ige Abnahme der Zäkum-Masse, der Darmkammer, in der der Großteil der mikrobiellen Fermentation stattfindet. Keine der beiden Veränderungen wurde bei Ratten beobachtet, die semaglutide allein erhielten. Messungen von Plasmazytokinen fügten eine weitere Ebene hinzu. TNF-alpha, ein zentraler Marker systemischer Entzündung, war in der SNAC-Gruppe um 70% erhöht. Tiere, die die semaglutide-SNAC-Kombination erhielten, zeigten einen 25%igen Anstieg von interleukin-6 und – unerwarteter – eine 85%ige Suppression des brain-derived neurotrophic factor, eines Proteins, das an Neuroplastizität und kognitiver Funktion beteiligt ist.

Eine PhD-Forscherin an der School of Pharmacy and Biomedical Sciences und Kolleg*innen vermuten, dass die membran-disruptiven Eigenschaften von SNAC, die im Magen dazu dienen, Wege für die Wirkstoffaufnahme zu öffnen, in den dicht besiedelten mikrobiellen Gemeinschaften des unteren Darms weiterwirken könnten. SNAC hat sozusagen stromabwärts eine zweite Karriere – eine, für die es niemand vorgesehen hat.

Der/die Seniorautor*in der Studie ist präzise, was die Grenzen der Daten angeht. „Unsere Ergebnisse beweisen nicht, dass SNAC beim Menschen Schaden verursacht“, sagt er. „Sie zeigen jedoch, dass der Bestandteil, der diese Tabletten wirksam macht, biologische Effekte jenseits der Wirkstoffaufnahme haben könnte.“ Die Studie nutzte gesunde Ratten, keine Menschen, keine Personen mit Adipositas oder Diabetes. Sechs Tiere pro Gruppe sind eine kleine Stichprobe. Das 21-Tage-Fenster reicht aus, um eine Umstrukturierung des Mikrobioms zu erfassen, erlaubt aber keine Aussage darüber, ob die Veränderungen anhalten oder sich nach Absetzen der Behandlung zurückbilden.

SNAC ist seit Jahren stillschweigend in oralen Arzneimittelformulierungen präsent. Es verfügt über eine FDA-Zulassung, hat den Status „generally regarded as safe“ und zog bis vor Kurzem wenig eigene wissenschaftliche Aufmerksamkeit auf sich. Da die Vereinigten Staaten die Wegovy-Tablette Ende letzten Jahres zugelassen haben und erwartet wird, dass sie günstiger und bequemer als Injektionen sein wird, dürfte die langfristige tägliche Exposition gegenüber SNAC deutlich zunehmen.

Weltweit leben etwa 890 Millionen Menschen und 160 Kinder mit Adipositas – das entspricht einer von acht Personen weltweit. Die Vereinigten Staaten haben unter den OECD-Ländern die höchste Adipositasrate: 43% der Menschen ab 15 Jahren leben mit der Erkrankung; Australien liegt mit 31% auf Platz sechs und damit über dem OECD-Durchschnitt von 25%. In Australien sind die Verordnungen von Medikamenten wie Ozempic und Wegovy in den letzten Jahren stark gestiegen.

Eine PhD-Kandidatin sagt, dass das rasche Wachstum oraler Adipositastherapien, die SNAC nutzen, es entscheidend mache, dessen vollständige biologische Auswirkungen zu verstehen, um mögliche längerfristige gesundheitliche Nebenwirkungen zu mindern. „Adipositas ist eine komplexe, chronische Erkrankung mit schwerwiegenden gesundheitlichen Folgen. Diese Medikamente sind hochwirksam und helfen vielen Menschen“, sagt die/der Forschende. „Aber wenn orale Versionen breiter eingesetzt werden, müssen wir verstehen, was eine wiederholte, langfristige Exposition gegenüber allen Inhaltsstoffen der Tablette für den Körper bedeutet – nicht nur gegenüber dem aktiven Wirkstoff. Während SNAC es ermöglicht, semaglutide als Tablette einzunehmen, zeigte unsere Studie, dass es auch mit Verschiebungen potenziell schädlicher Darmbakterien, erhöhten Entzündungsmarkern und einer Verarmung an Proteinen, die mit kognitiven Beeinträchtigungen in Verbindung stehen, assoziiert war. Diese Ergebnisse rechtfertigen weitere Untersuchungen.“

Ein*e Senior Research Fellow sagt, da es sich um frühe Ergebnisse aus Tiermodellen und nicht aus Studien am Menschen handelt, sollten die Befunde vorsichtig interpretiert werden und machten eine wichtige Forschungslücke sichtbar. „Diese Medikamente werden typischerweise täglich und häufig über lange Zeiträume eingenommen. Mit ihrer weltweiten Verbreitung wird es zunehmend wichtig, alle Komponenten dieser Therapien zu evaluieren, nicht nur die aktive Substanz.“