Les thérapies psychédéliques progressent dans les essais sur la dépression, avec des résultats contrastés

Compass Pathways a annoncé que son deuxième essai pivot évaluant la psilocybine COMP360 dans la dépression résistante au traitement a atteint son critère d’évaluation principal, faisant de ce programme le premier psychédélique classique à générer deux résultats positifs en phase 3. L’entreprise prévoit de déposer une New Drug Application au quatrième trimestre 2026.

L’étude COMP006 de phase 3, randomisée, en double aveugle, à doses fixes et répétées, a évalué l’efficacité, la sécurité et la tolérance de la psilocybine COMP360 chez des patients âgés de 18 ans et plus atteints de dépression résistante au traitement. Les participants (N=581) ont été randomisés selon un ratio 2:1:1 pour recevoir 2 administrations de psilocybine COMP360 à des doses de 25mg (n=296), 10mg (n=142) ou 1mg (n=143), à 3 semaines d’intervalle. Le critère d’évaluation principal était la variation par rapport à l’inclusion du score total à la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) à 6 semaines.

Les résultats ont montré que la psilocybine COMP360 25mg réduisait de manière statistiquement significative la sévérité des symptômes, mesurée par la MADRS, par rapport à la dose de 1mg à la semaine 6 (différence moyenne, -3,8 points [IC à 95%, -5,8, -1,8] ; P <.001). Dans le bras 25mg, 39% des patients ont obtenu une réduction cliniquement pertinente du score MADRS de 25% ou plus ; des améliorations ont été observées dès 1 jour après l’administration et se sont maintenues jusqu’à 6 semaines.

Ces résultats font écho à ceux du premier essai de phase 3 de l’entreprise, COMP005, qui a comparé une dose unique de 25 mg à un placebo chez 258 participants américains et a montré une séparation similaire de -3,6 points MADRS (p<0.001). Dans cet essai, 25% des participants du bras actif ont atteint le même seuil de réponse de 25% à la semaine 6. Compass Pathways n’a pas communiqué les taux de rémission pour l’un ou l’autre des essais de phase 3.

Les résultats actualisés de la partie B de COMP005 ont mis en évidence une efficacité durable de la psilocybine COMP360 25mg, maintenant la réduction de la sévérité des symptômes jusqu’à la semaine 26 après seulement 1 ou 2 doses. Plus de 40% des participants ayant obtenu une réduction cliniquement pertinente du score total MADRS, mais n’étant pas en rémission à 6 semaines, sont entrés en rémission après une deuxième dose.

Parmi plus de 800 participants ayant reçu une dose dans les deux essais de phase 3, les effets indésirables apparus sous traitement les plus fréquents étaient les céphalées, les nausées, l’anxiété et les hallucinations. La plupart des événements survenaient les jours d’administration et disparaissaient en moins d’une journée. Les événements indésirables graves impliquant des idées suicidaires se sont produits à un taux inférieur à 1%, et un comité indépendant de surveillance de la sécurité n’a constaté aucun déséquilibre cliniquement significatif de la suicidalité entre les bras traitement et contrôle. Un cas de comportement suicidaire a été rapporté, survenu dans le bras 1 mg de COMP006.

Par ailleurs, SPL026, un composé psychédélique contenant de la diméthyltryptamine (DMT) développé par Helus Pharma, a montré un potentiel antidépresseur dans un essai de phase IIa. Au cours de l’essai, 34 patients atteints de trouble dépressif majeur modéré à sévère ont été randomisés pour recevoir soit une dose intraveineuse de 21,5mg de SPL026, soit un placebo. Tous les patients inclus dans cet essai avaient reçu au moins deux lignes de traitement infructueuses, pouvant inclure des schémas pharmacologiques et/ou des prises en charge par psychothérapie.

Une semaine après l’administration, les patients ayant reçu SPL026 ont présenté une baisse significative de 10,8 points du score MADRS moyen par rapport au placebo. L’effet antidépresseur de SPL026 s’est également maintenu à deux semaines, les patients traités montrant à ce moment une réduction moyenne de 7,4 points du score MADRS par rapport à l’inclusion. SPL026 a également réduit la dépression chez certains patients à 3 et 6 mois après le traitement.

La deuxième partie de l’essai, dans laquelle les groupes placebo et traitement ont tous deux reçu SPL026, a également montré que deux doses du médicament n’apportaient pas de bénéfice significatif par rapport à une dose unique, suggérant que le médicament pourrait être administré efficacement en dose unique dans le trouble dépressif majeur. La DMT est un psychédélique naturellement présent, principal composé psychoactif de l’ayahuasca. L’expérience induite par le médicament dure environ 25 minutes, soit une durée nettement plus courte que celle des autres psychédéliques évalués en essais cliniques.

Le psychédélique s’est avéré sûr et bien toléré, sans événements indésirables graves apparus sous traitement ni modifications préoccupantes des idées suicidaires signalées pendant la période de l’étude.

Ces avancées s’inscrivent dans un contexte où les psychédéliques sont rapidement passés d’un sujet académique marginal à un axe majeur de la recherche en santé mentale. La FDA a approuvé l’esketamine intranasale comme traitement adjuvant de la dépression résistante au traitement en 2019 et, en janvier 2025, a étendu l’autorisation à une utilisation en monothérapie. Des essais cliniques portant sur des psychédéliques classiques dans diverses autres pathologies, notamment les troubles liés à l’usage de substances, les troubles des conduites alimentaires, les troubles anxieux et le trouble de stress post-traumatique, sont en cours.

En 2024, un comité consultatif de la FDA a voté contre l’autorisation d’une thérapie expérimentale assistée par MDMA pour le PTSD, invoquant des préoccupations relatives à la sécurité, à l’intégrité des données et au risque de levée fonctionnelle de l’aveugle, et a demandé un essai supplémentaire de phase 3.

Une autre société de biotechnologie, AtaiBeckley, prévoit de lancer un essai de phase III évaluant son spray nasal de mébufoténine benzoate dans la dépression résistante au traitement au T2 2026. Cette initiative fait suite aux résultats positifs d’une étude de phase IIa, dans laquelle deux doses de BPL-003 ont diminué les scores MADRS de 19,0 points par rapport à l’inclusion.

Pour les quelque 4 millions d’Américains dont la dépression résiste à deux traitements ou plus, le processus demeure souvent celui en place depuis le début de l’ère des ISRS : essayer un médicament, attendre des semaines, et si cela ne fonctionne pas, passer au suivant. Ce cycle peut s’étendre sur des années. Plusieurs études suggèrent que l’intensité d’une « expérience de type mystique » lors d’une séance psychédélique prédit l’ampleur de l’amélioration de la dépression, de l’anxiété ou de l’addiction.