Terapias psicodélicas avançam em estudos de depressão, com resultados mistos

Compass Pathways anunciou que seu segundo estudo pivotal de COMP360 psilocybin em depressão resistente ao tratamento atingiu seu desfecho primário, tornando-o o primeiro psicodélico clássico a gerar dois resultados positivos de Fase 3. A empresa planeja submeter um New Drug Application no quarto trimestre de 2026.

O estudo COMP006, randomizado, duplo-cego, de Fase 3, com doses fixas repetidas, avaliou a eficácia, a segurança e a tolerabilidade de COMP360 psilocybin em pacientes com 18 anos ou mais com depressão resistente ao tratamento. Os participantes (N=581) foram alocados aleatoriamente em 2:1:1 para receber 2 administrações de COMP360 psilocybin nas doses de 25mg (n=296), 10mg (n=142) ou 1mg (n=143), com intervalo de 3 semanas. O desfecho primário foi a mudança em relação ao basal no escore total da Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) em 6 semanas.

Os achados mostraram que COMP360 psilocybin 25mg reduziu de forma estatisticamente significativa a gravidade dos sintomas, medida pelo MADRS, em comparação com a dose de 1mg na semana 6 (diferença média, -3,8 pontos [IC 95%, -5,8, -1,8]; P <.001). No braço de 25mg, 39% dos pacientes alcançaram uma redução clinicamente significativa no MADRS de 25% ou mais; as melhoras foram observadas já 1 dia após a administração e se mantiveram por 6 semanas.

Os resultados ecoam o primeiro estudo de Fase 3 da empresa, o COMP005, que testou uma dose única de 25 mg versus placebo em 258 participantes nos EUA e produziu uma separação semelhante de -3,6 pontos no MADRS (p<0.001). Nesse estudo, 25% dos participantes no braço ativo atingiram o mesmo limiar de resposta de 25% na Semana 6. A Compass Pathways não divulgou as taxas de remissão em nenhum dos dois estudos de Fase 3.

Resultados atualizados da Parte B do COMP005 demonstraram eficácia sustentada de COMP360 psilocybin 25mg, mantendo reduções na gravidade dos sintomas até a semana 26 após apenas 1 ou 2 doses. Mais de 40% dos participantes que alcançaram uma redução clinicamente significativa no escore total do MADRS, mas permaneceram sem remissão em 6 semanas, entraram em remissão após uma segunda dose.

Entre mais de 800 participantes que receberam doses em ambos os estudos de Fase 3, os eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns foram cefaleia, náusea, ansiedade e alucinação. A maioria dos eventos ocorreu nos dias de administração e se resolveu em até um dia. Eventos adversos graves envolvendo ideação suicida ocorreram a uma taxa inferior a 1%, e um comitê independente de monitoramento de segurança não encontrou desequilíbrio clinicamente relevante em suicidabilidade entre os braços de tratamento e controle. Houve um caso de comportamento suicida, ocorrido no braço de 1 mg do COMP006.

Separadamente, SPL026, um composto psicodélico contendo dimethyltryptamine (DMT) desenvolvido pela Helus Pharma, demonstrou potencial antidepressivo em um estudo de Fase IIa. Durante o estudo, 34 pacientes com transtorno depressivo maior moderado a grave foram randomizados para receber uma dose intravenosa de 21,5mg de SPL026 ou placebo. Todos os pacientes envolvidos haviam recebido pelo menos duas tentativas de tratamento sem sucesso, que poderiam incluir esquemas farmacológicos e/ou baseados em psicoterapia.

Uma semana após a dose, os pacientes que receberam SPL026 apresentaram uma queda significativa de 10,8 pontos na média dos escores MADRS em comparação com placebo. O impacto antidepressivo de SPL026 também se manteve na marca de duas semanas, com os que receberam o fármaco demonstrando uma redução média de 7,4 pontos no MADRS em relação ao basal nesse momento. SPL026 também reduziu a depressão em alguns pacientes tanto no terceiro quanto no sexto mês após o tratamento.

A segunda parte do estudo, na qual tanto o grupo placebo quanto o grupo de tratamento receberam SPL026, também revelou que duas doses do fármaco não ofereceram benefício significativo em relação a uma dose única, sugerindo que o medicamento poderia ser administrado de forma eficaz como dose única no transtorno depressivo maior. DMT é um psicodélico de ocorrência natural, que é o principal composto psicoativo da ayahuasca. A experiência com o fármaco dura aproximadamente 25 minutos, o que é significativamente mais curto do que outros psicodélicos em estudos clínicos.

O psicodélico mostrou-se seguro e tolerável, sem eventos adversos emergentes do tratamento graves ou alterações preocupantes em pensamentos suicidas registradas no período do estudo.

Os avanços ocorrem à medida que os psicodélicos passaram rapidamente de um tema academicamente marginal para um foco da pesquisa em saúde mental. O FDA aprovou esketamine intranasal como tratamento adjuvante para depressão resistente ao tratamento em 2019 e, em janeiro de 2025, ampliou a aprovação para seu uso como monoterapia. Estão em andamento estudos clínicos de psicodélicos clássicos para diversos outros transtornos, incluindo transtornos por uso de substâncias, transtornos alimentares, transtornos de ansiedade e transtorno de estresse pós-traumático.

Em 2024, um FDA Advisory Committee votou contra a aprovação de uma terapia investigacional assistida por MDMA para PTSD, citando preocupações com segurança, integridade dos dados e descegamento funcional, e solicitou um estudo adicional de Fase 3.

Outra biotech, AtaiBeckley, está planejando iniciar um estudo de Fase III do seu spray nasal de mebufotenin benzoate para depressão resistente ao tratamento no 2º trimestre de 2026. Isso ocorre após resultados positivos de um estudo de Fase IIa, no qual duas doses de BPL-003 reduziram os escores MADRS em 19,0 em relação ao basal.

Para os cerca de 4 milhões de americanos cuja depressão resiste a dois ou mais tratamentos, o processo muitas vezes permanece o que tem sido desde o início da era dos SSRI: testar um medicamento, esperar semanas e, se não funcionar, tentar o próximo. Esse ciclo pode se estender por anos. Vários estudos sugerem que a intensidade de uma “experiência do tipo mística” durante uma sessão psicodélica prediz o grau de melhora em depressão, ansiedade ou dependência.