Une dose unique de DMT montre des effets antidépresseurs rapides dans un essai de phase II

Une dose intraveineuse unique du médicament psychédélique diméthyltryptamine (DMT), administrée avec un accompagnement psychologique, a rapidement réduit les symptômes dépressifs chez 34 adultes atteints de trouble dépressif majeur, selon un essai clinique de phase IIa publié dans la revue Nature Medicine. Les améliorations, qui se sont poursuivies au cours des deux semaines suivantes, suggèrent que ce traitement à courte durée d’action pourrait constituer une thérapie plus pratique que d’autres thérapies psychédéliques à action plus prolongée.

L’étude était un essai de phase IIa en deux étapes, randomisé et contrôlé par placebo, avec une étape 1 menée en double aveugle et une étape 2 menée en ouvert. Les participants étaient âgés de 18 ans ou plus, avec un diagnostic de trouble dépressif majeur modéré à sévère, et avaient des antécédents d’au moins deux tentatives de traitement infructueuses. L’âge moyen des participants était de 32,8 ans et la plupart s’identifiaient comme Blancs (88%).

Les personnes présentant un test de grossesse positif, des antécédents de tentatives de suicide graves, l’usage de psychédéliques sérotoninergiques, des troubles psychiatriques préexistants, ou des antécédents personnels ou familiaux de psychose étaient exclues. Les participants ont reçu jusqu’à deux doses intraveineuses de DMT ou de placebo, associées à un soutien psychothérapeutique comprenant des séances préparatoires structurées, des séances d’administration sous surveillance du thérapeute et des visites d’intégration psychologique après séance.

Lors de l’étape 1, les participants ont été randomisés pour recevoir soit du DMT, soit un placebo. La dose, 21,5 mg de fumarate de DMT, a été perfusée par voie intraveineuse sur 10 minutes en deux phases, avec une perfusion initiale à plus faible débit suivie du reste de la dose. Un thérapeute restait auprès de chaque participant pour garantir confort et sécurité pendant la période d’effets psychédéliques, en demeurant silencieux tout au long du traitement.

Deux semaines plus tard, à l’étape 2, le DMT a été administré soit comme première dose chez ceux ayant reçu un placebo à l’étape 1 (groupe placebo-actif, PA), soit comme seconde dose chez ceux ayant reçu du DMT à l’étape 1 (groupe actif-actif, AA). Quatre participants du groupe AA n’ont pas reçu leur seconde dose, mais sont restés dans l’essai.

Le critère de jugement principal était la variation du score à la Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) par rapport à l’inclusion, deux semaines après la première dose. La variation moyenne du score MADRS entre l’inclusion et deux semaines après la première dose était significativement plus importante chez les receveurs de DMT que chez les receveurs de placebo. Les diminutions étaient également significatives une semaine après l’administration. Deux semaines après la première dose, les participants ayant reçu du DMT obtenaient en moyenne un score inférieur d’environ sept points à celui des participants ayant reçu un placebo. Sur cette échelle clinique couramment utilisée, une baisse de cette ampleur est généralement considérée comme une réduction cliniquement pertinente de la sévérité des symptômes.

À une semaine, une réponse au MADRS a été observée chez 6% du groupe PA et 44% du groupe AA, tandis qu’une rémission est survenue chez 13% et 44%, respectivement. À deux semaines, les taux de réponse étaient de 12% dans le groupe PA et de 35% dans le groupe AA. La réponse était définie comme une diminution de plus de 50% du score MADRS, et la rémission comme un score MADRS inférieur ou égal à 10.

Les scores MADRS ne différaient pas significativement entre les personnes ayant reçu une seule dose de DMT et celles ayant reçu deux doses à aucun temps de suivi, bien que cette comparaison ait été exploratoire, car l’étape 2 ne comportait ni aveugle ni contrôle placebo. La plupart des améliorations cliniques chez ceux ayant reçu deux doses de DMT sont survenues dans les deux semaines suivant la première dose. Les effets antidépresseurs ont duré 12 semaines et certains patients sont restés en rémission pendant au moins six mois après le traitement.

Contrairement à la psilocybine et au lysergic acid diethylamide (LSD), dont les effets peuvent durer des heures, le DMT intraveineux a une demi-vie d’environ cinq minutes. Ses effets psychédéliques sont donc correspondamment brefs, durant des minutes plutôt que des heures, ce qui pourrait en rendre l’administration plus pratique en milieu clinique. Les séances traditionnelles de thérapie assistée par psychédéliques peuvent durer la majeure partie d’une journée et nécessitent parfois la présence de plusieurs cliniciens tout au long de la séance. Les effets psychédéliques de la psilocybine persistent environ deux heures, ce qui a rendu les séances thérapeutiques longues et difficiles à déployer à grande échelle. À l’inverse, le DMT est un psychédélique à action rapide qui, lorsqu’il est administré par voie intraveineuse, induit une brève période d’effets psychédéliques subjectifs d’environ 30 minutes.

Le traitement a été globalement bien toléré. La plupart des événements indésirables étaient légers à modérés, tels que douleur au site de perfusion, nausées ou anxiété transitoire, et aucun événement indésirable grave lié au traitement n’a été rapporté. De brèves augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle ont été observées immédiatement après l’administration. La surveillance de la sécurité incluait la fréquence cardiaque, la pression artérielle, des électrocardiogrammes (ECG) et des examens biologiques. Les évaluations de la sévérité de la dépression étaient réalisées par des évaluateurs indépendants, non présents lors des séances d’administration, afin de réduire les biais.

La tolérabilité a été évaluée après la dose en demandant aux participants s’ils regrettaient l’expérience. Comme le DMT produit des effets subjectifs prononcés, les investigateurs ont noté qu’un désaveuglement fonctionnel a pu se produire, et l’étude n’a pas évalué si les participants pouvaient deviner quel traitement ils avaient reçu.

Le trouble dépressif majeur est l’une des principales causes mondiales d’invalidité, altérant la qualité de vie et générant une charge importante de santé publique. De nombreux patients présentent des réponses insuffisantes ou des effets indésirables inacceptables avec les traitements de première ligne couramment utilisés, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, ce qui souligne la nécessité de thérapies plus efficaces. Une proportion importante ne répond pas suffisamment ou présente des effets indésirables qui compliquent un traitement au long cours, notamment des dysfonctions sexuelles, une prise de poids et des troubles du sommeil.

Le DMT est une tryptamine naturellement présente qui agit comme agoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-hydroxytryptamine 2A. Contrairement à d’autres psychédéliques, le DMT a une demi-vie courte et une durée psychoactive brève, permettant des séances de traitement plus courtes, une caractéristique susceptible d’améliorer la faisabilité et le déploiement à grande échelle plutôt que de démontrer directement des économies de coûts.

Des études plus larges sont nécessaires pour confirmer l’efficacité du DMT dans le traitement de la dépression majeure, la durée des bénéfices et la manière dont il se compare aux autres thérapies existantes. Des essais plus longs et de plus grande ampleur, incluant des comparaisons avec les traitements existants, sont nécessaires pour évaluer plus avant l’efficacité, la sécurité et le rapport coût-efficacité du DMT dans le traitement du trouble dépressif majeur.