Las terapias psicodélicas avanzan en ensayos de depresión con resultados dispares

Compass Pathways anunció que su segundo ensayo pivotal de COMP360 psilocybin en depresión resistente al tratamiento cumplió su criterio principal de valoración, lo que la convierte en la primera psicodélica clásica en producir dos resultados positivos de fase 3. La compañía planea presentar una New Drug Application en el cuarto trimestre de 2026.

El estudio COMP006, aleatorizado, de dosis repetidas fijas, doble ciego, de fase 3, evaluó la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de COMP360 psilocybin en pacientes de 18 años o más con depresión resistente al tratamiento. Los participantes del estudio (N=581) fueron asignados aleatoriamente 2:1:1 para recibir 2 administraciones de COMP360 psilocybin en dosis de 25mg (n=296), 10mg (n=142) o 1mg (n=143), separadas por 3 semanas. El criterio principal de valoración fue el cambio respecto al inicio en la puntuación total de la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) a las 6 semanas.

Los hallazgos mostraron que COMP360 psilocybin 25mg redujo de forma estadísticamente significativa la gravedad de los síntomas, medida por MADRS, en comparación con la dosis de 1mg en la semana 6 (diferencia media, -3.8 puntos [IC del 95%, -5.8, -1.8]; P <.001). En el brazo de 25mg, el 39% de los pacientes logró una reducción clínicamente significativa de MADRS del 25% o más; las mejorías se observaron tan pronto como 1 día después de la administración y se mantuvieron hasta las 6 semanas.

Los resultados se hacen eco del primer ensayo de fase 3 de la compañía, COMP005, que evaluó una dosis única de 25 mg frente a placebo en 258 participantes de EE. UU. y produjo una separación similar de -3.6 puntos en MADRS (p<0.001). En ese ensayo, el 25% de los participantes del brazo activo alcanzó el mismo umbral de respuesta del 25% en la semana 6. Compass Pathways no ha divulgado las tasas de remisión de ninguno de los dos estudios de fase 3.

Los resultados actualizados de la Parte B de COMP005 demostraron una eficacia sostenida de COMP360 psilocybin 25mg, manteniendo reducciones en la gravedad de los síntomas hasta la semana 26 tras solo 1 o 2 dosis. Más del 40% de los participantes que lograron una reducción clínicamente significativa en la puntuación total de MADRS pero que no habían remitido a las 6 semanas entraron en remisión tras una segunda dosis.

En más de 800 participantes dosificados en ambos ensayos de fase 3, los eventos adversos emergentes del tratamiento más frecuentes fueron cefalea, náuseas, ansiedad y alucinación. La mayoría de los eventos ocurrieron el día de la administración y se resolvieron en el transcurso de un día. Los eventos adversos graves que implicaron ideación suicida ocurrieron a una tasa inferior al 1%, y un comité independiente de monitorización de la seguridad no encontró un desequilibrio clínicamente significativo en suicidabilidad entre los brazos de tratamiento y control. Hubo un caso de conducta suicida, que ocurrió en el brazo de 1 mg de COMP006.

Por separado, SPL026, un compuesto psicodélico que contiene dimetiltriptamina (DMT) desarrollado por Helus Pharma, demostró potencial antidepresivo en un ensayo de fase IIa. Durante el ensayo, 34 pacientes con trastorno depresivo mayor de moderado a grave fueron aleatorizados para recibir una dosis intravenosa de 21.5mg de SPL026 o placebo. Todos los pacientes incluidos en este ensayo habían recibido al menos dos rondas de tratamiento sin éxito, que podían incluir regímenes farmacológicos y/o basados en psicoterapia.

Una semana después de la dosificación, los pacientes que recibieron SPL026 experimentaron una disminución significativa de 10.8 puntos en las puntuaciones medias de MADRS en comparación con placebo. El impacto antidepresivo de SPL026 también se mantuvo en la marca de dos semanas, con quienes recibieron el fármaco mostrando una reducción media de 7.4 puntos en MADRS respecto al inicio en ese momento. SPL026 también redujo la depresión en algunos pacientes tanto a los tres como a los seis meses tras el tratamiento.

La segunda parte del ensayo, en la que tanto el grupo placebo como el de tratamiento recibieron SPL026, también reveló que dos dosis del fármaco no ofrecieron un beneficio significativo frente a una dosis única, lo que sugiere que el fármaco podría administrarse eficazmente como una dosis única en el trastorno depresivo mayor. La DMT es una psicodélica de origen natural, que constituye el principal compuesto psicoactivo de la ayahuasca. La experiencia con el fármaco dura aproximadamente 25 minutos, lo que es significativamente más corto que otras psicodélicas en ensayos clínicos.

Se demostró que la psicodélica es segura y tolerable, sin eventos adversos emergentes del tratamiento graves ni cambios preocupantes en los pensamientos suicidas registrados dentro del período del estudio.

Estos avances se producen en un momento en que las psicodélicas han pasado rápidamente de ser un tema académicamente marginal a convertirse en un foco de la investigación en salud mental. La FDA aprobó esketamine intranasal como tratamiento coadyuvante para la depresión resistente al tratamiento en 2019 y, en enero de 2025, amplió la aprobación para su uso como monoterapia. Están en marcha ensayos clínicos de psicodélicas clásicas para diversos otros trastornos, incluidos los trastornos por consumo de sustancias, los trastornos de la conducta alimentaria, los trastornos de ansiedad y el trastorno de estrés postraumático.

En 2024, un comité asesor de la FDA votó en contra de la aprobación de una terapia asistida por MDMA en investigación para el PTSD, citando preocupaciones sobre la seguridad, la integridad de los datos y el desenmascaramiento funcional, y solicitó un ensayo adicional de fase 3.

Otra biotecnológica, AtaiBeckley, planea iniciar un ensayo de fase III de su espray nasal de mebufotenin benzoate para la depresión resistente al tratamiento en el segundo trimestre de 2026. Esto sigue a los resultados positivos de un estudio de fase IIa, en el que dos dosis de BPL-003 disminuyeron las puntuaciones de MADRS en 19.0 respecto al inicio.

Para los aproximadamente 4 millones de estadounidenses cuya depresión resiste dos o más tratamientos, el proceso a menudo sigue siendo lo que ha sido desde que comenzó la era de los SSRI: probar un fármaco, esperar semanas y, si no funciona, probar el siguiente. Ese ciclo puede prolongarse durante años. Varios estudios sugieren que la intensidad de una "experiencia de tipo místico" durante una sesión psicodélica predice el grado de mejoría en depresión, ansiedad o adicción.