Les cellules du cancer du pancréas basculent entre croissance et résistance aux traitements
Des chercheurs de NYU Langone Health montrent que les cellules du cancer du pancréas alternent entre une croissance rapide et une résistance à la chimiothérapie selon leur proximité avec les fibres de matrice extracellulaire (ECM). Cette plasticité cellulaire complique les approches à médicament unique et suggère des stratégies combinées ciblant l’autophagie et la fonction lysosomale.
Une caractéristique de l’environnement des cellules du cancer du pancréas détermine si elles croissent rapidement ou deviennent résistantes à la chimiothérapie, selon une nouvelle étude. La capacité de ces cellules cancéreuses à s’adapter rapidement et à basculer entre des réponses biologiques les rend plus susceptibles de survivre et plus difficiles à traiter, indiquent les auteurs.
Dirigée par des chercheurs de NYU Langone Health, l’étude met en évidence un nouvel aspect de la manière dont les cellules du cancer du pancréas régulent leurs niveaux d’autophagie, un processus d’« auto-digestion » par lequel elles dégradent leurs propres composants en nutriments pour survivre. Lorsqu’elle est activée, les cellules cancéreuses se concentrent sur la survie plutôt que sur la division et la multiplication, ce qui les protège des chimiothérapies conçues pour attaquer les cellules à division rapide. Lorsque l’autophagie est faible, les cellules se multiplient plus vite.
Publiés en ligne le 16 février dans la revue Cell, ces nouveaux travaux montrent qu’un facteur majeur déterminant si les cellules du cancer du pancréas augmentent leurs niveaux d’autophagie est leur capacité à détecter la matrice extracellulaire (ECM), les fibres qui entourent les cellules cancéreuses dans une tumeur et qui sont associées à de moins bons résultats pour les patients.
Les auteurs indiquent que les cellules normales comme les cellules cancéreuses croissent au mieux lorsqu’elles sont ancrées à une ECM spécifique servant de guide. Les cellules cancéreuses non ancrées qui ne parviennent pas à détecter l’ECM augmentent leurs niveaux d’autophagie. Plus précisément, l’équipe a constaté que les cellules cancéreuses détectent certaines protéines structurelles de l’ECM, comme la laminine, via une protéine à leur surface appelée sous-unité d’intégrine α3 (integrinα3).
Pour l’étude, l’équipe de recherche a cultivé des amas de cellules de cancer du pancréas sous forme de sphères tridimensionnelles intégrées dans des substances gélatineuses, qui reproduisent la façon dont les tumeurs se développent dans l’organisme. À l’aide d’une protéine fluorescente, les chercheurs ont suivi quelles cellules présentaient des niveaux d’autophagie élevés ou faibles.
L’équipe a constaté que les niveaux d’autophagie dans les cellules du cancer du pancréas, dont on savait historiquement qu’ils étaient régulés par la disponibilité en nutriments, peuvent aussi être régulés par la perception de changements locaux liés au type ou à la structure de l’ECM.
Dans les tumeurs pancréatiques, les chercheurs ont observé que la distance séparant les cellules cancéreuses de l’ECM crée deux populations distinctes au sein d’une même tumeur. Un groupe détecte l’ECM et présente donc de faibles niveaux d’autophagie ainsi qu’un taux de croissance élevé. Une deuxième population, plus éloignée de l’ECM, présente des niveaux d’autophagie élevés et peut mieux survivre à la chimiothérapie. Cela rend très improbable qu’un médicament unique puisse cibler efficacement la plupart des cellules cancéreuses d’une tumeur pancréatique, selon les auteurs.
Dans ce contexte, hydroxychloroquine, le seul médicament approuvé par la Food and Drug Administration pour bloquer l’autophagie chez les patients, a eu un succès limité en monothérapie. Cela s’explique probablement par le fait que seules de petites quantités peuvent atteindre les tumeurs et que toutes les cellules cancéreuses ne se trouvent pas en mode d’autophagie élevé, indiquent les auteurs.
Dans la perspective de la conception de traitements futurs, les chercheurs ont supprimé génétiquement integrinα3 dans des cultures de sphéroïdes, ce qui a forcé presque toutes les cellules cancéreuses à passer en mode d’autophagie élevé. Cela a rendu l’hydroxychloroquine, qui perturbe l’autophagie, beaucoup plus efficace pour les tuer. En effet, l’élimination d’integrinα3 a entraîné une réduction de 50% de la survie des cellules cancéreuses par rapport à l’hydroxychloroquine seule.
Dans une autre série d’expériences, les chercheurs ont modifié des cellules cancéreuses pour qu’elles soient dépourvues de la protéine NF2, qui transmet le message à l’intérieur d’une cellule cancéreuse lorsque l’activité d’integrinα3 est modifiée. NF2 entrave le signal d’integrinα3 ; son invalidation réduit donc de manière significative l’autophagie dans la cellule. Point important, cela se produit en ralentissant la fonction de structures cellulaires appelées lysosomes, qui sont essentielles au processus autophagique ainsi qu’à d’autres voies de survie utilisées par les cellules cancéreuses. L’inhibition de l’autophagie et des lysosomes induite par l’invalidation de NF2 a fortement réduit la croissance des tumeurs pancréatiques et déclenché la mort des cellules cancéreuses.
Les chercheurs indiquent que les stratégies actuelles visant à bloquer l’autophagie sont efficaces pendant une courte période, puis échouent lorsque les cellules cancéreuses s’adaptent. Selon eux, leurs résultats suggèrent que cibler à la fois la régulation des niveaux d’autophagie médiée par l’ECM et la fonction lysosomale pourrait fournir des réponses antitumorales plus durables.
L’étude a été financée par des subventions du National Cancer Institute P30CA016087, R37CA289040, P01CA117969, R35CA232124, P30CA016087-38 et 1R01CA251726-01A1.