Brigatinib et fructose : de nouvelles stratégies pour lutter contre la récidive du cancer de l'ovaire

Deux études précliniques publiées dans Nature Aging et Science Advances ont mis en évidence des mécanismes distincts à l'origine de la résistance au traitement et des métastases dans le cancer de l'ovaire séreux de haut grade (HGSOC), suggérant de nouvelles interventions thérapeutiques et alimentaires. L'une révèle que les cellules cancéreuses survivant à la chimiothérapie utilisent le fructose comme molécule de signalisation pour favoriser les métastases, tandis que l'autre démontre que le brigatinib, un médicament contre le cancer du poumon, peut bloquer une réponse de survie adaptative précoce aux inhibiteurs de PARP, renforçant ainsi leur efficacité.

Le HGSOC est le cancer gynécologique le plus courant et le plus mortel, avec un taux de survie à cinq ans de seulement 30 %. Bien que la plupart des patientes répondent initialement à la chimiothérapie à base de platine, la récidive survient dans les trois ans et représente environ 90 % des décès. Les inhibiteurs de PARP, efficaces dans les tumeurs présentant des déficiences de recombinaison homologue comme les mutations de BRCA, améliorent la survie sans progression, mais une résistance se développe souvent.

Des recherches de la Mayo Clinic, publiées dans Science Advances, montrent que les cellules du cancer de l'ovaire activent rapidement un programme de survie dès qu'elles sont traitées par des inhibiteurs de PARP. Le facteur de transcription FRA1 est régulé à la hausse précocement et pilote l'expression de gènes qui favorisent la survie et l'adaptation. L'étude a constaté que le brigatinib, un inhibiteur d'ALK approuvé pour le cancer du poumon, agit par une voie indépendante d'ALK pour induire un double blocage de la kinase d'adhésion focale (FAK) et des tyrosines kinases du récepteur EPH A2 (EPHA2). Cela supprime la signalisation Akt et ERK, perturbant la phosphorylation requise pour la stabilité de la protéine FRA1. L'inhibition simultanée de FAK et d'EPHA2 était essentielle ; l'inhibition d'une seule de ces kinases ne suffisait pas à sensibiliser les cellules HGSOC aux inhibiteurs de PARP. L'effet s'est produit à des concentrations de brigatinib inférieures à celles atteintes en clinique et était indépendant du statut HR, ce qui signifie qu'il pourrait concerner à la fois les tumeurs déficientes et compétentes en HR.

Dans plusieurs modèles murins de xénogreffes dérivées de patientes, l'association de brigatinib et d'un inhibiteur de PARP a induit une régression tumorale et amélioré la survie globale par rapport à l'inhibition de PARP seule. Un sous-ensemble de HGSOC surexprime à la fois FAK et EPHA2, une co-surexpression associée à une moins bonne survie, et les tumeurs qui répondaient fortement à l'association présentaient des niveaux plus élevés de ces marqueurs. Si ces résultats sont confirmés, les tumeurs pourraient être testées pour ces marqueurs de signalisation, permettant aux patientes présentant une forte activité de la voie de recevoir un traitement combiné d'emblée plutôt que d'attendre l'apparition d'une résistance. Les chercheurs ont reconnu la nature préclinique de l'étude et ont noté que tous les modèles résistants aux inhibiteurs de PARP ne montraient pas une régulation positive de FAK ou d'EPHA2, ce qui indique qu'il ne s'agit peut-être pas d'un mécanisme de résistance universel.

Par ailleurs, des scientifiques de l'Institut Wistar ont démontré que les cellules cancéreuses survivant à la chimiothérapie peuvent favoriser les métastases en utilisant le fructose comme molécule de signalisation clé. Publiée dans Nature Aging, l'étude s'est concentrée sur le HGSOC. Les cellules cancéreuses sénescentes qui n'ont pas été tuées par la chimiothérapie libèrent un cocktail de molécules de signalisation suffisant pour détacher les cellules cancéreuses survivantes les unes des autres et provoquer des métastases. C'est la première fois que l'effet de ces molécules libérées — plutôt que des cellules elles-mêmes — est démontré dans un modèle préclinique. Le fructose s'est avéré abondant dans ce cocktail de signalisation, et le fructose seul pouvait favoriser le détachement des cellules cancéreuses en culture.

Chez la souris, un régime riche en fructose a augmenté les métastases, et une analyse des données de patientes a révélé que des taux élevés de fructose étaient associés à des stades plus avancés de HGSOC au diagnostic. D'autres expériences ont montré que les signaux du fructose conduisaient les cellules cancéreuses à diminuer le cholestérol dans leurs membranes cellulaires, rendant les cellules moins adhérentes et plus facilement détachables pour initier des métastases. Ces résultats soulèvent des questions sur les interventions diététiques et l'utilisation de statines chez les patientes atteintes de cancer, bien que l'effet n'ait pas encore été testé chez l'humain. Les chercheurs pensent que l'effet pourrait ne pas se limiter au cancer de l'ovaire et pourrait s'étendre à d'autres cancers qui se propagent dans le tronc, comme les cancers du pancréas, du côlon et du foie.

Les deux études sont préliminaires et nécessitent une validation supplémentaire dans des modèles précliniques avancés et des essais cliniques avant de pouvoir être appliquées aux soins des patientes.