Brigatinib y fructosa: nuevas estrategias para superar la recurrencia del cáncer de ovario
Estudios preclínicos revelan que la fructosa promueve la metástasis en el cáncer de ovario al reducir la adhesión celular, mientras que brigatinib mejora la eficacia de los inhibidores de PARP al bloquear un mecanismo temprano de resistencia adaptativa. Los hallazgos sugieren que modificaciones dietéticas y la reutilización de un fármaco para el cáncer de pulmón podrían mejorar los resultados en pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado.
Dos estudios preclínicos publicados en Nature Aging y Science Advances han descubierto mecanismos distintos que impulsan la resistencia al tratamiento y la metástasis en el cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC), lo que sugiere nuevas intervenciones terapéuticas y dietéticas. Un estudio revela que las células cancerosas que sobreviven a la quimioterapia utilizan la fructosa como molécula de señalización para promover la metástasis, mientras que el otro demuestra que el fármaco para el cáncer de pulmón brigatinib puede bloquear una respuesta de supervivencia adaptativa temprana a los inhibidores de PARP, mejorando su eficacia.
El HGSOC es el cáncer ginecológico más común y letal, con una tasa de supervivencia a cinco años de solo el 30%. Aunque la mayoría de las pacientes responden inicialmente a la quimioterapia basada en platino, la recurrencia ocurre dentro de los tres años y representa aproximadamente el 90% de las muertes. Los inhibidores de PARP, eficaces en tumores con deficiencias en la recombinación homóloga, como las mutaciones de BRCA, mejoran la supervivencia libre de progresión, pero a menudo se desarrolla resistencia.
Investigación de la Clínica Mayo, publicada en Science Advances, muestra que las células de cáncer de ovario activan rápidamente un programa de supervivencia al ser tratadas con inhibidores de PARP. El factor de transcripción FRA1 se regula al alza de forma temprana y impulsa la expresión de genes que promueven la supervivencia y la adaptación. El estudio encontró que brigatinib, un inhibidor de ALK aprobado para el cáncer de pulmón, actúa a través de una vía independiente de ALK para inducir el bloqueo dual de las tirosina quinasas FAK (quinasa de adhesión focal) y EPHA2 (receptor EPH A2). Esto suprime la señalización de Akt y ERK, alterando la fosforilación necesaria para la estabilidad de la proteína FRA1. La inhibición simultánea de FAK y EPHA2 fue esencial; inhibir solo una de ellas fue insuficiente para sensibilizar las células HGSOC a los inhibidores de PARP. El efecto ocurrió a concentraciones de brigatinib inferiores a las alcanzadas en la clínica y fue independiente del estado HR, lo que significa que podría abordar tumores tanto con HR deficiente como con HR competente.
En múltiples modelos de xenoinjerto derivados de pacientes en ratones, la combinación de brigatinib y un inhibidor de PARP indujo regresión tumoral y mejoró la supervivencia general en comparación con el inhibidor de PARP solo. Un subconjunto de HGSOC sobreexpresa tanto FAK como EPHA2, una co-sobreexpresión asociada con peor supervivencia, y los tumores que respondieron de manera robusta a la combinación tenían niveles más altos de estos marcadores. Si se valida aún más, los tumores podrían analizarse para detectar estos marcadores de señalización, lo que permitiría que las pacientes con alta actividad de la vía reciban terapia combinada inicial en lugar de esperar a que surja la resistencia. Los investigadores reconocieron la naturaleza preclínica del estudio y señalaron que no todos los modelos resistentes a los inhibidores de PARP mostraron regulación al alza de FAK o EPHA2, lo que indica que este puede no ser un mecanismo de resistencia universal.
Por separado, científicos del Instituto Wistar demostraron que las células cancerosas que sobreviven a la quimioterapia pueden promover la metástasis utilizando la fructosa como molécula de señalización clave. Publicado en Nature Aging, el estudio se centró en el HGSOC. Las células cancerosas senescentes que no han sido destruidas por la quimioterapia liberan un cóctel de moléculas de señalización suficiente para hacer que las células cancerosas supervivientes se desprendan entre sí y metastaticen. Esta es la primera vez que el efecto de estas moléculas liberadas, en lugar de las propias células, se demuestra en un modelo preclínico. Se encontró que la fructosa era abundante en este cóctel de señalización, y la fructosa sola podía promover el desprendimiento de células cancerosas cultivadas.
En ratones, una dieta alta en fructosa aumentó la metástasis, y un análisis de datos de pacientes reveló que los niveles elevados de fructosa se asociaban con etapas más avanzadas de HGSOC en el momento del diagnóstico. Experimentos adicionales mostraron que las señales de fructosa llevaban a las células cancerosas a disminuir el colesterol en sus membranas celulares, haciendo que las células fueran menos pegajosas y se desprendieran más fácilmente para iniciar la metástasis. Los hallazgos plantean preguntas sobre las intervenciones dietéticas y el uso de estatinas en pacientes con cáncer, aunque el efecto aún no se ha probado en humanos. Los investigadores creen que el efecto puede no limitarse al cáncer de ovario y podría extenderse a otros cánceres que se diseminan dentro del torso, como los de páncreas, colon e hígado.
Ambos estudios son preliminares y requieren una mayor validación en modelos preclínicos avanzados y ensayos clínicos antes de que puedan trasladarse a la atención del paciente.