Las células de cáncer de páncreas alternan entre crecimiento y resistencia al tratamiento
Investigadores de NYU Langone Health descubrieron que las células de cáncer de páncreas pueden alternar entre un estado de crecimiento rápido y otro de resistencia a la quimioterapia según su proximidad a las fibras de la matriz extracelular (ECM). Este comportamiento adaptativo complica las estrategias basadas en un solo fármaco y sugiere abordar simultáneamente la regulación de la autofagia mediada por la ECM y la función lisosomal para lograr respuestas antitumorales más duraderas.
Una característica del entorno de las células de cáncer de páncreas determina si crecen rápido o se vuelven resistentes a la quimioterapia, según muestra un nuevo estudio. La capacidad de estas células cancerosas para adaptarse con rapidez y alternar entre respuestas biológicas hace que tengan más probabilidades de sobrevivir y sean más difíciles de tratar, señalan los autores.
Dirigido por investigadores de NYU Langone Health, el estudio revela una nueva faceta de cómo las células de cáncer de páncreas regulan sus niveles de autofagia, un proceso de “autoalimentación” en el que degradan sus propios componentes y los convierten en nutrientes para sobrevivir. Cuando se activa, las células cancerosas se centran en sobrevivir en lugar de dividirse y multiplicarse, lo que las protege de quimioterapias diseñadas para atacar a las células de rápida división. Cuando la autofagia es baja, las células se multiplican más deprisa.
Publicado en línea el 16 de febrero en la revista Cell, el nuevo trabajo muestra que un factor principal que determina si las células de cáncer de páncreas aumentan sus niveles de autofagia es su capacidad para detectar la matriz extracelular (extracellular matrix, ECM), las fibras que rodean a las células cancerosas en un tumor y que se asocian con peores resultados para los pacientes.
Los autores señalan que tanto las células normales como las cancerosas crecen mejor cuando están ancladas a una ECM específica que actúa como guía. Las células cancerosas no ancladas que no logran detectar la ECM incrementan sus niveles de autofagia. En concreto, el equipo descubrió que las células cancerosas detectan ciertas proteínas estructurales de la ECM, como la laminina, a través de una proteína en su superficie llamada integrin subunit α3 (integrinα3).
Para el estudio, el equipo de investigación cultivó conglomerados de células de cáncer de páncreas en esferas tridimensionales incrustadas en sustancias gelatinosas, que imitan cómo crecen los tumores en el organismo. Mediante una proteína fluorescente, los investigadores siguieron qué células presentaban niveles altos o bajos de autofagia.
El equipo halló que los niveles de autofagia en las células de cáncer de páncreas, que históricamente se sabía que estaban regulados por la disponibilidad de nutrientes, también pueden regularse mediante la detección de cambios locales relacionados con el tipo o la estructura de la ECM.
En los tumores pancreáticos, los investigadores observaron que la distancia de las células cancerosas con respecto a la ECM crea dos poblaciones distintas dentro del mismo tumor. Un grupo detecta la ECM y, por tanto, presenta niveles bajos de autofagia y una alta tasa de crecimiento. Una segunda población, más alejada de la ECM, tiene niveles altos de autofagia y puede sobrevivir mejor a la quimioterapia. Esto hace muy improbable que un solo fármaco pueda dirigirse con éxito a la mayoría de las células cancerosas en un tumor pancreático, afirman los autores.
En esta línea, hydroxychloroquine, el único fármaco aprobado por la Food and Drug Administration para bloquear la autofagia en pacientes, ha tenido un éxito limitado como agente único. Esto probablemente se deba a que solo pequeñas cantidades pueden llegar a los tumores y a que no todas las células cancerosas se encuentran en su estado de alta autofagia, dicen los autores.
Con la vista puesta en el diseño de tratamientos futuros, el investigador suprimió genéticamente integrinα3 en cultivos de esferoides, lo que forzó a casi todas las células cancerosas a adoptar su modo de alta autofagia. Esto hizo que la hydroxychloroquine, que interfiere con la autofagia, fuera mucho más eficaz para eliminarlas. De hecho, la eliminación de integrinα3 condujo a una reducción del 50% en la supervivencia de las células cancerosas en comparación con hydroxychloroquine sola.
En otro conjunto de experimentos, los investigadores modificaron células cancerosas para que carecieran de la proteína NF2, que transmite el mensaje dentro de una célula cancerosa cuando cambia la actividad de integrinα3. NF2 dificulta la señal de integrinα3, por lo que su eliminación reduce de forma significativa la autofagia en la célula. Es importante destacar que lo hace al ralentizar la función de estructuras celulares llamadas lisosomas, que son fundamentales para el proceso autofágico, así como para otras vías de supervivencia utilizadas por las células cancerosas. La inhibición autofágica y lisosomal impulsada por la eliminación de NF2 redujo drásticamente el crecimiento del tumor pancreático y desencadenó la muerte de células cancerosas.
Los investigadores señalan que las estrategias actuales diseñadas para bloquear la autofagia son eficaces durante un corto periodo de tiempo, pero luego fracasan a medida que las células cancerosas se adaptan. Sus resultados sugieren que dirigir el tratamiento tanto a la regulación de los niveles de autofagia mediada por la ECM como a la función lisosomal podría proporcionar respuestas antitumorales más duraderas.
El estudio fue financiado por subvenciones del National Cancer Institute P30CA016087, R37CA289040, P01CA117969, R35CA232124, P30CA016087-38 y 1R01CA251726-01A1.