Brigatinib und Fructose: Neue Strategien zur Überwindung des Eierstockkrebs-Rezidivs

Zwei präklinische Studien, veröffentlicht in Nature Aging und Science Advances, haben unterschiedliche Mechanismen aufgedeckt, die Behandlungsresistenz und Metastasierung beim hochgradig serösen Eierstockkrebs (HGSOC) antreiben, und legen neue therapeutische und ernährungsbezogene Interventionen nahe. Eine Studie zeigt, dass Krebszellen, die eine Chemotherapie überleben, Fructose als Signalmodul zur Förderung der Metastasierung nutzen, während die andere belegt, dass das Lungenkrebsmedikament Brigatinib eine frühe adaptive Überlebensreaktion auf PARP-Inhibitoren blockieren und deren Wirksamkeit erhöhen kann.

HGSOC ist die häufigste und tödlichste gynäkologische Krebserkrankung mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von nur 30 %. Obwohl die meisten Patientinnen zunächst auf eine platinbasierte Chemotherapie ansprechen, tritt innerhalb von drei Jahren ein Rezidiv auf, das für etwa 90 % der Todesfälle verantwortlich ist. PARP-Inhibitoren, die bei Tumoren mit Defizienzen der homologen Rekombination wie BRCA-Mutationen wirksam sind, verbessern das progressionsfreie Überleben, doch es entwickelt sich häufig eine Resistenz.

Forschung der Mayo Clinic, veröffentlicht in Science Advances, zeigt, dass Eierstockkrebszellen bei Behandlung mit PARP-Inhibitoren schnell ein Überlebensprogramm aktivieren. Der Transkriptionsfaktor FRA1 wird früh hochreguliert und treibt die Expression von Genen an, die Überleben und Anpassung fördern. Die Studie ergab, dass Brigatinib, ein für Lungenkrebs zugelassener ALK-Inhibitor, über einen ALK-unabhängigen Weg eine doppelte Blockade der Tyrosinkinasen der fokalen Adhäsionskinase (FAK) und des EPH-Rezeptors A2 (EPHA2) induziert. Dies unterdrückt die Akt- und ERK-Signalwege und stört die für die Stabilität des FRA1-Proteins erforderliche Phosphorylierung. Die gleichzeitige Hemmung von FAK und EPHA2 war essenziell; die alleinige Hemmung einer der beiden Kinasen reichte nicht aus, um HGSOC-Zellen für PARP-Inhibitoren zu sensibilisieren. Der Effekt trat bei Brigatinib-Konzentrationen auf, die unter den klinisch erreichten Werten liegen, und war unabhängig vom HR-Status, was bedeutet, dass er sowohl HR-defiziente als auch HR-kompetente Tumore adressieren könnte.

In mehreren Mausmodellen mit patientenabgeleiteten Xenografts induzierte die Kombination aus Brigatinib und einem PARP-Inhibitor eine Tumorregression und verbesserte das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen PARP-Hemmung. Ein Teil der HGSOCs überexprimiert sowohl FAK als auch EPHA2, wobei diese Ko-Überexpression mit einem schlechteren Überleben verbunden ist; Tumore, die robust auf die Kombination ansprachen, wiesen höhere Werte dieser Marker auf. Bei weiterer Validierung könnten Tumore potenziell auf diese Signalmarker getestet werden, sodass Patientinnen mit hoher Signalwegaktivität eine Kombinationstherapie von Anfang an erhalten könnten, anstatt auf das Auftreten einer Resistenz zu warten. Die Forscher räumten den präklinischen Charakter der Studie ein und merkten an, dass nicht alle PARP-Inhibitor-resistenten Modelle eine Hochregulierung von FAK oder EPHA2 zeigten, was darauf hindeutet, dass dies möglicherweise kein universeller Resistenzmechanismus ist.

Separat zeigten Wissenschaftler des Wistar Institute, dass Krebszellen, die eine Chemotherapie überleben, die Metastasierung fördern können, indem sie Fructose als zentrales Signalmodul nutzen. Die in Nature Aging veröffentlichte Studie konzentrierte sich auf HGSOC. Seneszente Krebszellen, die durch die Chemotherapie nicht abgetötet wurden, setzen einen Cocktail aus Signalmodulen frei, der ausreicht, um überlebende Krebszellen voneinander zu lösen und Metastasierung auszulösen. Damit wurde erstmals die Wirkung dieser freigesetzten Moleküle – nicht der Zellen selbst – in einem präklinischen Modell gezeigt. Fructose erwies sich als reichlich in diesem Signalcocktail vorhanden, und Fructose allein konnte die Ablösung kultivierter Krebszellen fördern.

Bei Mäusen erhöhte eine fructosereiche Ernährung die Metastasierung, und eine Analyse von Patientendaten zeigte, dass erhöhte Fructosewerte mit fortgeschritteneren Stadien von HGSOC bei der Diagnose verbunden waren. Weitere Experimente zeigten, dass Fructosesignale dazu führen, dass Krebszellen den Cholesteringehalt ihrer Zellmembranen verringern, wodurch die Zellen weniger haftfähig sind und sich leichter ablösen, um eine Metastasierung einzuleiten. Die Ergebnisse werfen Fragen zu Ernährungsumstellungen und zur Anwendung von Statinen bei Krebspatienten auf, obwohl der Effekt bislang nicht am Menschen getestet wurde. Die Forscher glauben, dass der Effekt möglicherweise nicht auf Eierstockkrebs beschränkt ist, sondern auch andere Krebsarten betreffen könnte, die sich im Bauchraum ausbreiten, wie Bauchspeicheldrüsen-, Darm- und Leberkrebs.

Beide Studien sind vorläufig und erfordern weitere Validierung in fortgeschrittenen präklinischen Modellen und klinischen Studien, bevor sie in die Patientenversorgung übernommen werden können.