Pankreaskarzinomzellen wechseln zwischen Wachstum und Therapieresistenz
Forschende von NYU Langone Health zeigen, dass Pankreaskarzinomzellen je nach Nähe zu Fasern der extrazellulären Matrix (ECM) zwischen schnellem Wachstum und Chemotherapieresistenz umschalten. Diese Anpassungsfähigkeit erschwert Monotherapien und spricht für kombinierte Strategien, die sowohl die ECM-vermittelte Autophagieregulation als auch die Lysosomenfunktion adressieren.
Ein Merkmal der Umgebung von Pankreaskarzinomzellen bestimmt, ob sie schnell wachsen oder resistent gegen Chemotherapie werden, zeigt eine neue Studie. Die Fähigkeit dieser Krebszellen, sich rasch anzupassen und zwischen biologischen Reaktionsprogrammen umzuschalten, erhöht ihre Überlebenschancen und erschwert die Behandlung, so die Studienautor:innen.
Unter Leitung von Forschenden von NYU Langone Health zeigt die Studie einen neuen Aspekt dafür, wie Pankreaskarzinomzellen ihre Autophagie-Spiegel regulieren – einen „Selbstverdau“-Prozess, bei dem sie eigene Bestandteile abbauen und in Nährstoffe umwandeln, um zu überleben. Wenn Autophagie aktiviert ist, konzentrieren sich Krebszellen auf das Überleben statt auf Teilung und Vermehrung, was sie vor Chemotherapien schützt, die darauf ausgelegt sind, schnell teilende Zellen anzugreifen. Ist die Autophagie niedrig, vermehren sich die Zellen schneller.
Die am 16. Februar online in der Fachzeitschrift Cell veröffentlichte Arbeit zeigt, dass ein entscheidender Faktor dafür, ob Pankreaskarzinomzellen ihre Autophagie erhöhen, ihre Fähigkeit ist, die extrazelluläre Matrix (ECM) wahrzunehmen – die Fasern, die Krebszellen in einem Tumor umgeben und mit schlechteren Behandlungsergebnissen für Patient:innen verbunden sind.
Die Autor:innen berichten, dass sowohl normale als auch Krebszellen am besten wachsen, wenn sie an eine spezifische, leitende ECM verankert sind. Nicht verankerte Krebszellen, denen es nicht gelingt, die ECM zu detektieren, erhöhen ihre Autophagie-Spiegel. Konkret fand das Team heraus, dass Krebszellen bestimmte strukturelle ECM-Proteine wie Laminin über ein Protein auf ihrer Oberfläche erkennen, das integrin subunit α3 (integrinα3) genannt wird.
Für die Studie züchtete das Forschungsteam Cluster von Pankreaskarzinomzellen in dreidimensionalen Sphären, die in gelartige Substanzen eingebettet waren – ein Modell, das nachahmt, wie Tumoren im Körper wachsen. Mithilfe eines fluoreszierenden Proteins verfolgten die Forschenden, welche Zellen hohe oder niedrige Autophagie-Spiegel aufwiesen.
Das Team stellte fest, dass Autophagie-Spiegel in Pankreaskarzinomzellen, die historisch vor allem als durch die Nährstoffverfügbarkeit reguliert galten, auch durch das Erfassen lokaler Veränderungen in Bezug auf Typ oder Struktur der ECM reguliert werden können.
In Pankreastumoren fanden die Forschenden, dass die Entfernung der Krebszellen zur ECM zwei unterschiedliche Populationen im selben Tumor erzeugt. Eine Gruppe detektiert die ECM und weist daher niedrige Autophagie-Spiegel sowie eine hohe Wachstumsrate auf. Eine zweite Population, weiter von der ECM entfernt, hat hohe Autophagie-Spiegel und kann eine Chemotherapie besser überstehen. Das macht es sehr unwahrscheinlich, dass ein einzelnes Medikament die Mehrheit der Krebszellen in einem Pankreastumor erfolgreich treffen kann, so die Autor:innen.
In diesem Zusammenhang hatte hydroxychloroquine, das einzige von der Food and Drug Administration zugelassene Medikament zur Blockade der Autophagie bei Patient:innen, als Monotherapie nur begrenzten Erfolg. Das liegt wahrscheinlich daran, dass nur geringe Mengen den Tumor erreichen können und weil nicht alle Krebszellen im Modus hoher Autophagie vorliegen, so die Autor:innen.
Mit Blick auf zukünftige Therapiekonzepte unterdrückten die Forschenden integrinα3 in Sphäroidkulturen genetisch, wodurch nahezu alle Krebszellen in ihren Hoch-Autophagie-Modus gezwungen wurden. Dadurch wurde das autophagiehemmende hydroxychloroquine deutlich wirksamer beim Abtöten dieser Zellen. Tatsächlich führte das Entfernen von integrinα3 zu einer 50%igen Reduktion des Überlebens von Krebszellen im Vergleich zu hydroxychloroquine allein.
In einer weiteren Versuchsreihe konstruierten die Forschenden Krebszellen so, dass ihnen das Protein NF2 fehlte, das die Signalweitergabe innerhalb einer Krebszelle vermittelt, wenn sich die Aktivität von integrinα3 verändert. NF2 behindert das integrinα3-Signal, sodass das Ausschalten von NF2 die Autophagie in der Zelle deutlich reduziert. Wichtig ist, dass dies durch eine Verlangsamung der Funktion zellulärer Strukturen namens Lysosomen geschieht, die für den Autophagieprozess entscheidend sind, ebenso wie für andere Überlebenswege, die Krebszellen nutzen. Die durch NF2-Knockout ausgelöste Hemmung von Autophagie und Lysosomenfunktion reduzierte das Wachstum von Pankreastumoren drastisch und löste den Tod von Krebszellen aus.
Die Forschenden sagen, dass aktuelle Strategien zur Blockade der Autophagie kurzfristig wirksam sind, dann aber versagen, wenn sich Krebszellen anpassen. Ihren Ergebnissen zufolge könnte das gleichzeitige Anvisieren sowohl der ECM-vermittelten Regulation der Autophagie-Spiegel als auch der Lysosomenfunktion länger anhaltende antitumorale Antworten ermöglichen.
Die Studie wurde durch Fördermittel des National Cancer Institute (Grants P30CA016087, R37CA289040, P01CA117969, R35CA232124, P30CA016087-38 und 1R01CA251726-01A1) unterstützt.