Gezielt modifizierte Immunzellen und spezifische Antigene verbessern die Krebsimmuntherapie

Forscher entwickeln innovative Ansätze, um die Krebsimmuntherapie zu verbessern, indem sie Immunzellen so modifizieren, dass sie Tumore besser angreifen, und hochspezifische Antigene für eine präzise Behandlung identifizieren. Eine neue Studie zeigt, dass Immunzellen, die so modifiziert wurden, dass sie Stoffwechselnebenprodukte erkennen, die von Krebszellen abgesondert werden, zu soliden Tumoren in Mäusen wandern und in diese eindringen können, was das Überleben in Modellen von menschlichem Brust- und Eierstockkrebs deutlich verbessert.

Der Ansatz stattet bestimmte Arten von Immunzellen mit Proteinen auf ihrer Oberfläche aus, die Nebenprodukte des abnormalen Stoffwechsels von Krebszellen erkennen können, die sich in den Zwischenräumen zwischen den Zellen ausbreiten, und die Immunzellen dazu anregen, zum Tumor zu wandern. Die Ausstattung von CAR-T-Zellen mit spezifischen Metabolit-Erkennungsrezeptoren erhöhte die Wirksamkeit der Therapien deutlich. "Wir fanden heraus, dass Immunzellen, die mit Rezeptoren ausgestattet sind, die von Krebszellen freigesetzte Metaboliten erkennen, den Tumor wahrnehmen, zu ihm wandern, in ihn eindringen und das Tumorwachstum kontrollieren können", bemerkte der leitende Autor der Forschung, die in Nature Immunology veröffentlicht wurde.

Die CAR-T-Zelltherapie hat die Behandlung mehrerer Blutkrebsarten seit ihrer ersten Zulassung durch die Food and Drug Administration im Jahr 2017 für die Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie revolutioniert. Aber sie war bei Patienten mit soliden Tumoren weniger erfolgreich. In der CAR-T-Forschungsgemeinschaft ging man davon aus, dass die CAR-T-Zellen, die zu übermäßiger Signalgebung neigen, erschöpft werden, bevor sie solide Tumore eliminieren können. Zudem ist es im Gegensatz zu Blutkrebs schwierig, molekulare Ziele auf soliden Tumoren zu identifizieren, die nur auf Krebszellen und nicht auf gesundem Gewebe zu finden sind.

In einer separaten Entwicklung haben Forscher zwei vielversprechende therapeutische Ziele identifiziert, die die Behandlung des multiplen Myeloms neu gestalten könnten. Eine kürzlich in Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia veröffentlichte Studie hat bestätigt, dass Kappa-Myelom-Antigen und Lambda-Myelom-Antigen auf malignen Plasmazellen, aber nicht auf gesunden Zellen erscheinen, was Behandlungen ermöglicht, die Krebszellen mit weitaus größerer Präzision angreifen könnten, während das normale Immunsystem verschont bleibt.

Das multiple Myelom ist die zweithäufigste Form von Blutkrebs und bleibt weitgehend unheilbar, wobei die meisten Patienten nach der Behandlung schließlich einen Rückfall erleiden. Aktuelle Therapien haben das Überleben in den letzten Jahren verbessert, aber viele zielen auf Proteine ab, die auch auf gesunden Immunzellen exprimiert werden. Dies kann zu langfristiger Immunsuppression und einem höheren Risiko für schwere Infektionen führen.

Die Studie liefert Belege dafür, dass die beiden Antigene konsistent auf malignen Plasmazellen über das gesamte Krankheitsspektrum hinweg exprimiert werden. Die Forscher fanden heraus, dass die Antigene von den frühesten Krankheitsstadien an vorhanden sind, einschließlich der prämalignen Erkrankung, die als monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz bekannt ist, und mit fortschreitendem Myelom zunehmend prominent werden. Ihre konsistente Expression und tumorspezifische Natur machen sie zu attraktiven Zielen für Immuntherapien der nächsten Generation, einschließlich Antikörper-basierter Medikamente und modifizierter Zelltherapien.

Etwa siebzig Prozent der Myelom-Patienten haben eine Kappa-Typ-Erkrankung und exprimieren daher wahrscheinlich das Kappa-Myelom-Antigen, während die verbleibenden dreißig Prozent mit Lambda-Typ-Erkrankung wahrscheinlich das Lambda-Myelom-Antigen exprimieren. Diese Verteilung schafft klare Ziele für Immuntherapie-Programme, von denen sich mehrere bereits in der klinischen Entwicklung befinden.

Eine Antikörpertherapie, die auf das Kappa-Myelom-Antigen abzielt, befindet sich derzeit in einer Phase-2b-Studie mit Patienten, deren Erkrankung nach der Behandlung mit drei Hauptklassen von Myelom-Medikamenten zurückgekehrt ist. Frühere klinische Studien zeigten, dass der Antikörper normale Immunzellen nicht schädigte und starke Reaktionen hervorrief, wenn er zusammen mit den häufig verschriebenen Myelom-Medikamenten Lenalidomid und Dexamethason eingesetzt wurde. Eine KMA-zielgerichtete CAR-T-Zelltherapie wird ebenfalls für eine Phase-I-Studie bei Patienten mit rezidivierter oder therapieresistenter Erkrankung vorbereitet.

In der Zwischenzeit entwickelt ein anderes Forschungsteam einen neuartigen Krebsimpfstoffrahmen auf Basis der Messenger-RNA-Technologie, der die Fähigkeit verspricht, personalisierte Impfstoffe zur Behandlung verschiedener Krebsarten zu erstellen. Um Impfstoffkandidaten zu entwickeln, werden Wissenschaftler spezifische mutierte Tumorproteine identifizieren, die Neoantigene genannt werden und für jeden Krebs einzigartig sind. Neoantigene haben das Potenzial, eine Immunantwort gegen Krebs auszulösen und wirken wie ein Alarmsystem, das das Immunsystem auf die Anwesenheit einer Bedrohung aufmerksam macht.

Nach der Identifizierung von Mutationen in einem Tumor werden Wissenschaftler diese in einen künstlichen Intelligenz-Algorithmus einspeisen, um Neoantigen-Kandidaten auszuwählen, die höchstwahrscheinlich wirksame therapeutische Ziele sind. Für die ausgewählten Neoantigene werden dann passende mRNA-Transkripte erstellt. mRNA trägt temporäre genetische Anweisungen von der DNA, die den Zellen mitteilen, wie Proteine hergestellt werden. T-Zellen im Immunsystem lernen, die resultierenden Neoantigen-Proteine zu erkennen und Krebszellen anzugreifen, die sie tragen.

Wenn mRNA in einem Krebsimpfstoff verwendet wird, kann sie in Zellen eingeschleust werden, um Anweisungen für die Produktion eines oder mehrerer Krebs-Neoantigene zu liefern, wodurch Impfstoffe für den Tumor jedes Patienten individualisiert werden können. Mikroskopisch kleine fettige Bläschen, sogenannte Lipid-Nanopartikel, werden verwendet, um die mRNA zu liefern. Forscher werden Neoantigene und Impfstoffkandidaten in einem Mausmodell bewerten, um die Fähigkeit der Impfstoffe zu beurteilen, eine wirksame Immunantwort gegen Melanome zu erzeugen, und ihr breiteres therapeutisches Potenzial zu erforschen.