动物研究发现：口服 semaglutide 吸收促进剂 SNAC 与肠道微生物群变化相关

研究人员在阿德莱德大学发现，salcaprozate sodium（SNAC）——用于口服 semaglutide 制剂的吸收促进化合物，也是 Wegovy 和 Ozempic 的活性成分 semaglutide 的口服制剂所依赖的辅料——可能与一系列生物学效应相关。相关结果发表于《Journal of Controlled Release》，这是首项在体（in vivo）研究，系统考察反复暴露于 SNAC 如何影响肠道微生物群、代谢功能及相关健康指标。

科学家使用为期 21 天的动物模型观察到多项显著变化。SNAC 单药与关键纤维发酵菌科显著减少相关——Muribaculaceae（-62%；P = .0011）和 Bacteroidaceae（-77%；P = .0027）——并且与 Desulfovibrionaceae 增加 7 倍相关（P = .039），后者此前与炎症状态有关。21 天后，单用 SNAC 时粪便丁酸浓度降低 77%（P = .010），SNAC 联合 semaglutide 时降低 75%（P = .018），与关键丁酸产生菌减少一致。

与对照相比，SNAC 暴露与血浆 TNF-alpha 水平升高 70% 相关（P = .0009）。在 SNAC 联合 semaglutide 组中，IL-6 水平升高，脑源性神经营养因子水平降低。与对照组相比，SNAC 组肝脏重量增加 12.9%（P = .029）。此外，研究人员还观察到盲肠变小——盲肠是肠道细菌分解纤维并产生保护性化合物的部位。

该研究并未证明 SNAC 有害。然而，这些结果提示，这一吸收促进剂对机体的影响可能不仅限于使 semaglutide 得以作为片剂发挥作用。semaglutide 依赖 SNAC 以避免被胃内酶分解，并帮助其进入血液循环。没有 SNAC，口服 semaglutide 将无法有效。

美国在去年年底批准了片剂版本的 Wegovy。由于与注射剂相比，口服药通常被认为更方便且可能更便宜，随着更多人选择口服方案，每日 SNAC 暴露量可能显著上升。与可注射 semaglutide 相比，口服 semaglutide 的胃肠道不良反应发生率更高——这也是停药的首要原因。

肥胖仍是全球重要的健康问题。全球约有 8.9 亿成年人和 1.6 亿儿童生活在肥胖状态，约占每 8 人中就有 1 人。在 OECD 国家中，美国患病率最高，15 岁及以上人群中 43% 受影响。澳大利亚以 31% 位列第六，高于 OECD 平均水平 25%。近年来，澳大利亚对 Ozempic 和 Wegovy 等药物的处方量迅速攀升，反映出更广泛的全球趋势。

论文第一作者、阿德莱德大学博士生 Amin Ariaee 表示，利用 SNAC 的口服肥胖治疗快速扩张，使得全面理解这些药物中每一种成分如何随时间影响人体变得重要。“肥胖是一种复杂的慢性疾病，会带来严重的健康后果。这些药物疗效显著，正在帮助许多人。但随着口服版本更广泛使用，我们需要理解片剂中所有成分的反复、长期暴露对机体意味着什么——不仅是活性药物本身。尽管 SNAC 使 semaglutide 能以片剂形式服用，我们的研究发现，它也与潜在有害的肠道细菌变化、炎症标志物升高以及与认知受损相关蛋白的耗竭有关。这些发现值得进一步研究。”

高级研究员 Paul Joyce 医生强调，这些发现来自动物研究，应谨慎解读。“重要的是，我们的发现并不能证明 SNAC 会对人类造成伤害。然而，它们确实表明，使这些片剂得以发挥作用的成分，可能在药物吸收之外还带来不利的生物学效应。这类药物通常需要每日服用且往往持续较长时间。随着其在全球的使用扩展，评估这些治疗的所有组成部分——而不仅是活性化合物——变得愈发重要。”

这些发现源自健康动物的短期临床前研究，可能无法反映在口服 semaglutide 临床使用的人群（肥胖或 2 型糖尿病）中的反应。为期 21 天的治疗周期也未涉及停药后观察到的相关性是否持续或可逆。健康雄性 Sprague-Dawley 大鼠被随机分组，在 21 天内每日接受 semaglutide 单用、SNAC 单用、semaglutide 联合 SNAC，或磷酸盐缓冲盐水（对照）的经口灌胃。

该研究获得 The Hospital Research Foundation Group 的经费支持。