동물 연구에서 경구 semaglutide 흡수 촉진제 SNAC, 장내 미생물 변화와 연관

연구진은 Wegovy와 Ozempic의 유효성분인 semaglutide의 경구 제형에 사용되는 흡수 촉진 화합물 salcaprozate sodium(SNAC)과 관련된 잠재적 생물학적 영향을 Adelaide University에서 확인했다. Journal of Controlled Release에 게재된 이번 결과는 반복적인 SNAC 노출이 장내 미생물군, 대사 기능 및 관련 건강 지표에 어떤 영향을 미치는지 체계적으로 조사한 최초의 생체 내(in vivo) 연구다.

연구진은 21일 동안 동물 모델을 사용해 여러 주목할 만한 변화를 관찰했다. SNAC 단독요법은 핵심 섬유 발효 세균 과(family)인 Muribaculaceae(-62%; P = .0011)와 Bacteroidaceae(-77%; P = .0027)의 유의한 감소, 그리고 염증성 질환과 연관된 것으로 알려진 분류군(taxa)인 Desulfovibrionaceae의 7배 증가(P = .039)와 관련됐다. 21일 후, 분변 부티르산 농도는 SNAC 단독에서 77%(P = .010), SNAC+semaglutide에서 75%(P = .018) 감소했으며, 이는 주요 부티르산 생성균의 소실과 일치했다.

대조군과 비교해 SNAC 노출은 혈장 TNF-alpha 수치의 70% 증가(P = .0009)와 관련됐다. SNAC+semaglutide 군에서는 IL-6 수치가 증가하고 brain-derived neurotrophic factor 수치는 감소했다. 간 무게는 SNAC 군에서 대조군 대비 12.9% 증가했다(P = .029). 또한 연구진은 장내 세균이 섬유를 분해하고 보호성 화합물을 생성하는 장의 일부인 맹장(cecum)이 더 작아진 것도 관찰했다.

이번 연구는 SNAC가 해롭다는 것을 입증하지는 않는다. 그러나 결과는 흡수 촉진제가 semaglutide를 알약으로 복용 가능하게 하는 역할을 넘어, 신체에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. semaglutide는 위 효소에 의해 분해되는 것을 SNAC가 차단하고 혈류로 이동하도록 돕는 기능에 의존한다. SNAC가 없으면 경구 semaglutide는 효과적이지 않다.

미국은 지난해 말 Wegovy의 정제(tablet) 버전을 승인했다. 알약은 주사보다 편리하고 잠재적으로 비용이 낮다고 여겨지는 경우가 많아, 더 많은 사람이 경구 옵션을 선택할수록 SNAC의 일일 노출이 크게 증가할 수 있다. 중단의 주요 원인인 위장관 부작용 발생률은 주사제 semaglutide보다 경구 semaglutide에서 더 높다.

비만은 여전히 전 세계적인 주요 보건 문제다. 전 세계적으로 성인 약 8억 9000만 명과 아동 1억 6000만 명이 비만을 겪고 있으며, 이는 대략 8명 중 1명에 해당한다. OECD 국가 중 미국의 비율이 가장 높아 15세 이상 인구의 43%가 영향을 받는다. 호주는 31%로 6위이며 OECD 평균 25%를 상회한다. 호주에서는 최근 몇 년간 Ozempic과 Wegovy 같은 약물 처방이 빠르게 증가했는데, 이는 전 세계적 추세를 반영한다.

Adelaide University 박사과정(PhD candidate)인 주저자 Amin Ariaee는 SNAC를 활용하는 경구 비만 치료제가 급속히 확대되고 있어, 이러한 약물의 모든 성분이 시간이 지나며 신체에 어떤 영향을 미치는지 완전히 이해하는 것이 중요하다고 밝혔다. "비만은 심각한 건강 결과를 동반하는 복잡한 만성 질환이다. 이 약들은 매우 효과적이며 많은 사람들에게 도움을 주고 있다. 그러나 경구 버전이 더 널리 사용되면, 유효성분뿐 아니라 알약에 포함된 모든 성분에 반복적으로 장기간 노출되는 것이 신체에 어떤 의미가 있는지 이해해야 한다. SNAC는 semaglutide를 정제로 복용할 수 있게 해주지만, 우리 연구에서는 잠재적으로 유해한 장내 세균의 변화, 염증 표지자의 상승, 인지 기능 저하와 연관된 단백질의 감소와도 관련돼 있음을 확인했다. 이러한 결과는 추가 연구가 필요함을 시사한다."라고 말했다.

Senior Research Fellow인 Dr. Paul Joyce는 이번 결과가 동물 연구에서 나온 것이므로 신중히 해석해야 한다고 강조했다. "중요하게도, 우리의 결과는 SNAC가 사람에서 해를 유발한다는 것을 입증하지 않는다. 그러나 이 정제가 작동하도록 하는 성분이 약물 흡수 외에도 바람직하지 않은 생물학적 영향을 가질 수 있음을 보여준다. 이러한 약물은 일반적으로 매일, 그리고 종종 장기간 복용된다. 사용이 전 세계적으로 확대될수록 유효성분뿐 아니라 치료의 모든 구성 요소를 평가하는 것이 점점 더 중요해진다."라고 말했다.

이번 결과는 건강한 동물을 대상으로 한 단기 전임상(preclinical) 연구에서 도출됐으며, 경구 semaglutide가 임상적으로 사용되는 질환 상태(비만 또는 제2형 당뇨병)를 가진 환자의 반응을 반영하지 않을 수 있다. 21일의 치료 기간은 투여 중단 후 관찰된 연관성이 지속되는지 또는 가역적인지 여부를 다루지 못했다. 건강한 수컷 Sprague-Dawley 랫트는 semaglutide 단독, SNAC 단독, semaglutide+SNAC, 또는 인산완충식염수(phosphate-buffered saline, 대조군)를 21일 동안 매일 경구 위관 투여(oral gavage)로 받도록 무작위 배정됐다.

이번 연구는 The Hospital Research Foundation Group의 재정 지원을 받았다.