Tierstudie: SNAC, Resorptionsverstärker von oralem semaglutide, mit Veränderungen der Darmmikrobiota assoziiert

Forscher an der Adelaide University haben potenzielle biologische Effekte im Zusammenhang mit salcaprozate sodium (SNAC) identifiziert, der resorptionsfördernden Verbindung, die in oralen Formulierungen von semaglutide eingesetzt wird – dem Wirkstoff in Wegovy und Ozempic. Die in der Journal of Controlled Release veröffentlichten Ergebnisse stellen die erste In-vivo-Studie dar, die systematisch untersucht, wie wiederholte Exposition gegenüber SNAC die Darmmikrobiota, den Stoffwechsel und damit verbundene Gesundheitsmarker beeinflusst.

In einem Tiermodell über einen Zeitraum von 21 Tagen beobachteten die Wissenschaftler mehrere bemerkenswerte Veränderungen. Eine SNAC-Monotherapie war mit signifikanten Rückgängen wichtiger faserfermentierender Bakterienfamilien verbunden – Muribaculaceae (-62%; P = .0011) und Bacteroidaceae (-77%; P = .0027) – sowie mit einem siebenfachen Anstieg der Desulfovibrionaceae (P = .039), Taxa, die zuvor mit entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht wurden. Nach 21 Tagen waren die Konzentrationen von Buttersäure im Stuhl um 77% unter SNAC allein (P = .010) und um 75% unter SNAC plus semaglutide (P = .018) reduziert, was mit dem Verlust zentraler butyratproduzierender Bakterien vereinbar ist.

Im Vergleich zu Kontrollen war die SNAC-Exposition mit einem 70%igen Anstieg der TNF-alpha-Plasmaspiegel (P = .0009) assoziiert. In der Gruppe SNAC plus semaglutide stiegen die IL-6-Spiegel an und die Spiegel des brain-derived neurotrophic factor nahmen ab. Das Lebergewicht war in der SNAC-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe um 12.9% erhöht (P = .029). Zusätzlich beobachteten die Forscher ein kleineres Zäkum – den Teil des Darms, in dem Darmbakterien Ballaststoffe abbauen und schützende Verbindungen produzieren.

Die Studie belegt nicht, dass SNAC schädlich ist. Die Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass der Resorptionsverstärker den Körper auf eine Weise beeinflussen könnte, die über das bloße Ermöglichen der Tablettenform von semaglutide hinausgeht. Semaglutide ist auf SNAC angewiesen, um vor dem Abbau durch Magenenzyme geschützt zu werden und den Übertritt in den Blutkreislauf zu erleichtern. Ohne SNAC wäre orales semaglutide nicht wirksam.

Die Vereinigten Staaten haben Ende letzten Jahres eine Tablettenversion von Wegovy zugelassen. Da Tabletten oft als bequemer und potenziell kostengünstiger als Injektionen angesehen werden, könnte die tägliche SNAC-Exposition deutlich steigen, wenn sich mehr Menschen für orale Optionen entscheiden. Die Raten gastrointestinaler Nebenwirkungen – der häufigste Grund für ein Absetzen – sind bei oralem im Vergleich zu injizierbarem semaglutide höher.

Adipositas bleibt ein großes globales Gesundheitsproblem. Weltweit leben rund 890 Millionen Erwachsene und 160 Millionen Kinder mit Adipositas, was etwa einer von acht Personen entspricht. Unter den OECD-Ländern hat die Vereinigten Staaten die höchste Rate: 43% der Menschen ab 15 Jahren sind betroffen. Australien liegt mit 31% auf Platz sechs und damit über dem OECD-Durchschnitt von 25%. Die Verschreibungen von Medikamenten wie Ozempic und Wegovy sind in Australien in den letzten Jahren stark gestiegen, was breitere globale Trends widerspiegelt.

Der Erstautor Amin Ariaee, PhD-Doktorand an der Adelaide University, sagte, die rasche Ausweitung oraler Adipositastherapien, die SNAC nutzen, mache es wichtig, vollständig zu verstehen, wie jeder Bestandteil dieser Medikamente den Körper über die Zeit beeinflusst. „Adipositas ist eine komplexe, chronische Erkrankung mit schwerwiegenden gesundheitlichen Folgen. Diese Arzneimittel sind hochwirksam und helfen vielen Menschen. Aber wenn orale Versionen breiter eingesetzt werden, müssen wir verstehen, was wiederholte, langfristige Exposition gegenüber allen Inhaltsstoffen der Tablette für den Körper bedeutet – nicht nur gegenüber dem Wirkstoff. Während SNAC es ermöglicht, semaglutide als Tablette einzunehmen, zeigte unsere Studie, dass es auch mit Verschiebungen hin zu potenziell schädlichen Darmbakterien, erhöhten Entzündungsmarkern und einer Abnahme von Proteinen, die mit kognitiver Beeinträchtigung in Verbindung stehen, assoziiert war. Diese Ergebnisse rechtfertigen weitere Untersuchungen.“

Senior Research Fellow Dr. Paul Joyce betonte, dass die Ergebnisse aus der Tierforschung stammen und mit Vorsicht zu interpretieren seien. „Wichtig ist, dass unsere Ergebnisse nicht belegen, dass SNAC beim Menschen Schaden verursacht. Sie zeigen jedoch, dass der Bestandteil, der diese Tabletten wirksam macht, möglicherweise nachteilige biologische Effekte über die Arzneistoffresorption hinaus haben kann. Diese Medikamente werden typischerweise täglich und häufig über lange Zeiträume eingenommen. Mit ihrer global zunehmenden Anwendung wird es immer wichtiger, alle Bestandteile dieser Therapien zu bewerten – nicht nur die aktive Verbindung.“

Die Ergebnisse stammen aus einer kurzfristigen präklinischen Studie an gesunden Tieren und spiegeln möglicherweise nicht die Reaktionen von Patienten mit Erkrankungen (Adipositas oder Typ-2-Diabetes) wider, bei denen orales semaglutide klinisch eingesetzt wird. Die Behandlungsdauer von 21 Tagen adressierte weder die Persistenz noch die Reversibilität der beobachteten Assoziationen nach Absetzen. Gesunde männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden randomisiert und erhielten über 21 Tage täglich per oraler Sonde semaglutide allein, SNAC allein, semaglutide plus SNAC oder phosphatgepufferte Kochsalzlösung (Kontrolle).

Die Studie wurde finanziell von The Hospital Research Foundation Group unterstützt.