動物試験で経口semaglutideの吸収促進剤SNACが腸内細菌叢の変化と関連

Title: 動物試験で経口semaglutideの吸収促進剤SNACが腸内細菌叢の変化と関連

Label: 経口semaglutide試験におけるSNAC成分

Summary: Adelaide Universityの研究者らは、経口semaglutide製剤に用いられるsalcaprozate sodium（SNAC）が、21日間の動物試験で腸内細菌の変化、炎症マーカーの上昇、脳由来タンパク質レベルの低下と関連していたと報告した。

Highlights:

• ラットにおけるSNAC曝露は、主要な食物繊維発酵菌であるMuribaculaceaeの62%減少およびBacteroidaceaeの77%減少、ならびに炎症との関連が示されているDesulfovibrionaceaeの7倍増加と関連していた
• 21日後、糞便中の酪酸濃度はSNAC単独で77%、SNAC＋semaglutideで75%低下し、一方で血漿TNF-alpha値は70%上昇した
• 米国は昨年末にWegovyの錠剤版を承認しており、注射剤より経口製剤が選好されることでSNACの1日曝露量が増える可能性がある
• 研究者らは、21日間の動物試験の所見はヒトでの有害性を証明するものではないが、患者集団における長期的影響の追加検討が必要だと強調している

Content: Adelaide Universityの研究者らは、WegovyおよびOzempicの有効成分であるsemaglutideの経口製剤で用いられる吸収促進化合物salcaprozate sodium（SNAC）に関連する潜在的な生物学的影響を特定した。Journal of Controlled Releaseに掲載された本研究は、SNACへの反復曝露が腸内細菌叢、代謝機能、および関連する健康マーカーにどのような影響を与えるかを体系的に検討した初のin vivo研究である。

21日間の動物モデルを用いて、科学者らはいくつかの注目すべき変化を観察した。SNAC単独投与は、主要な食物繊維発酵に関与する細菌科であるMuribaculaceae（-62%；P = .0011）およびBacteroidaceae（-77%；P = .0027）の有意な減少、ならびに炎症性疾患との関連が示されてきた分類群であるDesulfovibrionaceaeの7倍増加（P = .039）と関連していた。21日後、糞便中の酪酸濃度はSNAC単独で77%低下（P = .010）し、SNAC＋semaglutideでも75%低下（P = .018）した。これは、主要な酪酸産生菌の喪失と整合する所見である。

対照群と比較して、SNAC曝露は血漿TNF-alpha値の70%上昇（P = .0009）と関連していた。SNAC＋semaglutide群では、IL-6値が上昇し、brain-derived neurotrophic factor値が低下した。肝重量は、対照群と比べSNAC群で12.9%増加した（P = .029）。さらに研究者らは、腸内細菌が食物繊維を分解して防御的化合物を産生する腸管部位である盲腸（cecum）が小さいことも観察した。

本研究はSNACが有害であることを証明するものではない。しかし、吸収促進剤が、semaglutideを錠剤として機能させること以上に、身体へ影響を及ぼし得ることを示す結果である。semaglutideはSNACに依存して、胃の酵素による分解から保護され、血流へ移行しやすくなる。SNACがなければ、経口semaglutideは有効ではない。

米国は昨年末にWegovyの錠剤版を承認した。錠剤は注射よりも利便性が高く、費用も抑えられる可能性があると見なされることが多いため、より多くの人が経口選択肢を選ぶようになれば、SNACへの1日曝露量は大きく増加する可能性がある。中止の主要因である消化器系副作用の発現率は、注射剤のsemaglutideと比べ経口semaglutideで高い。

肥満は依然として世界的な主要健康課題である。世界では成人約8億9000万人、子ども約1億6000万人が肥満とともに生活しており、およそ8人に1人に相当する。OECD諸国の中では米国が最も高く、15歳以上の43%が影響を受けている。オーストラリアは31%で6位であり、OECD平均の25%を上回る。オーストラリアでは近年、OzempicやWegovyなどの処方が急増しており、より広範な世界的傾向を反映している。

筆頭著者であるAdelaide Universityの博士課程学生Amin Ariaeeは、SNACを利用する経口肥満治療の急速な拡大により、これらの薬剤に含まれる各成分が時間の経過とともに身体へどのように影響するかを十分に理解することが重要だと述べた。「肥満は深刻な健康上の帰結を伴う複雑で慢性的な疾患である。これらの薬は非常に有効で、多くの人を助けている。しかし経口版がより広く使用されるようになるにつれ、錠剤に含まれるすべての成分への反復的で長期の曝露が身体にとって何を意味するのかを、有効成分だけでなく理解する必要がある。SNACはsemaglutideを錠剤として服用可能にする一方で、今回の研究では、潜在的に有害な腸内細菌のシフト、炎症マーカーの上昇、認知機能障害と関連するタンパク質の枯渇と関連していた。これらの所見はさらなる検討が必要である」。

Senior Research FellowのDr. Paul Joyceは、所見は動物研究に由来するため慎重に解釈すべきだと強調した。「重要なのは、今回の所見がSNACがヒトに害を及ぼすことを証明するものではない点である。しかし、これらの錠剤を機能させる成分が、薬物吸収を超えた不利益な生物学的影響を持ち得ることを示している。これらの薬は通常、毎日、そしてしばしば長期間にわたり服用される。世界的に使用が拡大するにつれ、有効化合物だけでなく治療の全構成要素を評価する重要性が増している」。

本所見は健康な動物を対象とした短期の前臨床研究から得られたものであり、経口semaglutideが臨床的に用いられる（肥満または2型糖尿病といった）疾患状態の患者における反応を反映しない可能性がある。21日間という治療期間では、中止後に観察された関連が持続するのか、または可逆的なのかは評価されていない。健康な雄Sprague-Dawleyラットを無作為化し、semaglutide単独、SNAC単独、semaglutide＋SNAC、またはリン酸緩衝生理食塩水（対照）を、21日間毎日経口投与（強制経口投与）した。

本研究はThe Hospital Research Foundation Groupの資金支援を受けた。