브리가티닙과 과당: 난소암 재발 극복을 위한 새로운 전략

Nature Aging과 Science Advances에 게재된 두 편의 전임상 연구는 고등급 장액성 난소암(HGSOC)에서 치료 저항성과 전이를 유발하는 서로 다른 기전을 밝혀내며 새로운 치료법과 식이 요법의 가능성을 제시했다. 한 연구는 화학요법에서 생존한 암세포가 과당을 신호 분자로 사용해 전이를 촉진한다는 것을 보여줬고, 다른 연구는 폐암 치료제 브리가티닙이 PARP 억제제에 대한 초기 적응 생존 반응을 차단해 효과를 높일 수 있음을 입증했다.

HGSOC는 가장 흔하고 치명적인 부인과 암으로, 5년 생존율이 30%에 불과하다. 대부분의 환자가 백금 기반 화학요법에 초기 반응을 보이지만, 3년 이내에 재발하며 재발이 사망의 약 90%를 차지한다. BRCA 돌연변이와 같은 상동 재조합 결핍 종양에서 효과적인 PARP 억제제는 무진행 생존율을 개선하지만, 내성이 자주 발생한다.

Mayo Clinic의 연구( Science Advances 게재)는 난소암 세포가 PARP 억제제 치료 시 생존 촉진 프로그램을 빠르게 활성화한다는 것을 보여준다. 전사 인자 FRA1은 초기에 상향 조절되며 생존과 적응을 촉진하는 유전자 발현을 유도한다. 연구진은 폐암 치료제로 승인된 ALK 억제제인 브리가티닙이 ALK 비의존적 경로를 통해 국소 부착 키나제(FAK)와 EPH 수용체 A2(EPHA2) 티로신 키나제를 이중으로 차단한다는 사실을 발견했다. 이는 Akt와 ERK 신호를 억제하고, FRA1 단백질 안정성에 필요한 인산화를 방해한다. FAK와 EPHA2를 동시에 억제하는 것이 필수적이었으며, 단독 억제만으로는 HGSOC 세포를 PARP 억제제에 민감하게 만들기에 충분하지 않았다. 이 효과는 임상에서 도달되는 농도보다 낮은 브리가티닙 농도에서 나타났으며 HR 상태와 무관하므로, HR 결핍 종양과 HR 정상 종양 모두에 적용될 수 있음을 의미한다.

여러 환자 유래 이종이식 마우스 모델에서 브리가티닙과 PARP 억제제의 병용 요법은 PARP 억제제 단독 요법과 비교해 종양 퇴행을 유도하고 전체 생존율을 개선했다. 일부 HGSOC는 FAK와 EPHA2를 모두 과발현하며, 이러한 동시 과발현은 더 나쁜 생존과 연관됐고, 병용 요법에 강하게 반응한 종양은 이들 표지자의 수치가 더 높았다. 추가 검증이 이루어지면 종양에서 이러한 신호 표지자를 검사해 경로 활성도가 높은 환자에게 내성이 나타날 때까지 기다리는 대신 초기부터 병용 요법을 제공할 수 있을 것이다. 연구진은 이 연구의 전임상적 한계를 인정했으며, 모든 PARP 억제제 내성 모델에서 FAK 또는 EPHA2의 상향 조절이 나타난 것은 아니라고 지적해 이것이 보편적인 내성 기전이 아닐 수 있음을 시사했다.

별도로 Wistar Institute의 과학자들은 화학요법에서 생존한 암세포가 과당을 핵심 신호 분자로 사용해 전이를 촉진할 수 있음을 입증했다. Nature Aging에 게재된 이 연구는 HGSOC를 대상으로 했다. 화학요법으로 죽지 않은 노화 암세포는 생존 암세포가 서로 분리되어 전이되도록 만들기에 충분한 신호 분자 칵테일을 분비한다. 이번 연구는 이들 분비 분자 자체의 효과(세포 자체가 아닌)가 전임상 모델에서 처음으로 입증됐다는 점에서 의미가 있다. 과당은 이 신호 칵테일에 풍부하게 존재하는 것으로 밝혀졌으며, 과당 단독으로도 배양 암세포의 분리를 촉진할 수 있었다.

쥐 실험에서 고과당 식이는 전이를 증가시켰고, 환자 데이터 분석 결과 과당 수치 상승은 진단 시 HGSOC의 더 진행된 병기와 연관된 것으로 나타났다. 추가 실험에서는 과당 신호가 암세포의 세포막 콜레스테롤을 감소시켜 세포의 부착성을 낮추고 전이를 개시하기 위해 더 쉽게 분리되도록 만드는 것이 확인됐다. 이러한 발견은 암 환자에서 식이 중재와 스타틴 사용에 대한 의문을 제기하지만, 아직 인간을 대상으로 한 효과는 검증되지 않았다. 연구진은 이러한 효과가 난소암에 국한되지 않고 췌장암, 대장암, 간암과 같이 복강 내로 퍼지는 다른 암으로 확장될 수 있다고 믿고 있다.

두 연구 모두 예비 단계로, 환자 치료에 적용되기 전에 고급 전임상 모델과 임상 시험에서 추가 검증이 필요하다.