随着适应症收窄，PARP抑制剂在BRCA突变肿瘤中的优势地位依然最为明确

PARP抑制剂的研发建立在利用肿瘤细胞DNA修复机制缺陷这一理念之上，并在卵巢癌中于铂类化疗后成为维持治疗的一部分。带有BRCA1/2改变的肿瘤，仍然是PARP抑制最具优势的领域，也是临床获益信号最一致的领域。业界曾尝试将其应用扩展到这类患者之外，但迄今为止，这种扩展的效果并不均衡。

在不同的修复系统中，PARP酶参与修复DNA单链断裂。阻断PARP会阻止单链断裂的修复，进而可在DNA复制过程中导致双链断裂。这通常由同源重组来处理，这一通路依赖BRCA1和BRCA2等蛋白。在同源重组本已受损的肿瘤中，通常即BRCA1或BRCA2突变性疾病，PARP抑制会去除残存的一条修复通路，导致DNA损伤不断累积，最终引发细胞死亡，这被称为合成致死。

PARP抑制剂最早站稳脚跟的治疗领域是卵巢癌，在这里它们很快成为铂类化疗后维持治疗的一部分。olaparib的早期数据在BRCA突变晚期疾病中确立了这一治疗路径。此后，这一策略被扩展至更广泛的患者群体。niraparib推动了同源重组缺陷这一概念的引入，提示其获益可能不仅限于BRCA突变，尽管这种获益的一致性较差。

随后，PARP抑制剂进入乳腺癌治疗领域，olaparib和talazoparib获批用于HER2阴性、BRCA突变性疾病。最近，PARP抑制剂也被用于更早的治疗阶段，其中olaparib在高风险早期疾病中显示出获益。在胰腺癌中，olaparib被用作维持治疗，适用于携带BRCA突变且在铂类化疗期间疾病未进展的转移性患者。

最近，前列腺癌已成为另一个重要的发展领域。在这一领域，PARP抑制剂用于存在同源重组修复基因改变的患者，在某些情况下适用范围超出BRCA，不过不同基因之间的获益并不均衡。同时，PARP抑制剂越来越多地与雄激素受体通路抑制剂联合使用。FDA已批准niraparib联合abiraterone和prednisone用于转移性去势抵抗性前列腺癌。类似策略也用于talazoparib联合enzalutamide，该方案同样已获批用于HRR改变的转移性疾病。

在卵巢癌中，HRD阳性这一类别帮助PARP抑制剂拓展至没有BRCA突变的患者，但它始终未成为一个非此即彼的标志物。ESMO关于卵巢癌HRD检测的建议指出，现有检测有助于估计可能获益的幅度，同时也指出仍需要更好的生物标志物。同一文件还指出，现有检测缺乏较强的阴性预测值，也无法充分捕捉HRD复杂且动态的本质。

因此，2025年6月，FDA将Zejula在卵巢癌一线维持治疗中的适应症收窄为仅限HRD阳性肿瘤。更新后的标签现将该人群定义为与有害或疑似有害BRCA突变和/或基因组不稳定性相关的肿瘤。许多HRD检测基于既往修复缺陷留下的基因组瘢痕，而不是肿瘤当前状态的实时快照。肿瘤可能带有同源重组缺陷的历史标记，但在治疗开始时已不再表现为HRD肿瘤。