Brigatinib e frutose: novas estratégias para superar a recorrência do câncer de ovário
Estudos pré-clínicos revelam que a frutose promove metástase no câncer de ovário ao reduzir a adesão celular, enquanto o brigatinib aumenta a eficácia dos inibidores de PARP ao bloquear um mecanismo precoce de resistência adaptativa. Os achados sugerem que modificações na dieta e o reaproveitamento de um medicamento para câncer de pulmão podem melhorar os desfechos em pacientes com câncer de ovário seroso de alto grau.
Dois estudos pré-clínicos publicados na Nature Aging e na Science Advances revelaram mecanismos distintos que impulsionam a resistência ao tratamento e a metástase no câncer de ovário seroso de alto grau (HGSOC), sugerindo novas intervenções terapêuticas e dietéticas. Um estudo revela que células cancerosas que sobrevivem à quimioterapia usam a frutose como molécula sinalizadora para promover metástase, enquanto o outro demonstra que o brigatinib, medicamento para câncer de pulmão, pode bloquear uma resposta adaptativa inicial de sobrevivência aos inibidores de PARP, aumentando sua eficácia.
O HGSOC é o câncer ginecológico mais comum e letal, com taxa de sobrevida em cinco anos de apenas 30%. Embora a maioria das pacientes responda inicialmente à quimioterapia à base de platina, a recorrência ocorre em até três anos e é responsável por cerca de 90% das mortes. Os inibidores de PARP, eficazes em tumores com deficiência de recombinação homóloga, como mutações no BRCA, melhoram a sobrevida livre de progressão, mas a resistência frequentemente se desenvolve.
Pesquisa da Mayo Clinic, publicada na Science Advances, mostra que as células do câncer de ovário ativam rapidamente um programa pró-sobrevivência ao serem tratadas com inibidores de PARP. O fator de transcrição FRA1 é regulado positivamente no início e impulsiona a expressão de genes que promovem sobrevivência e adaptação. O estudo descobriu que o brigatinib, um inibidor de ALK aprovado para câncer de pulmão, atua por uma via independente de ALK para induzir o bloqueio duplo das tirosina quinases FAK (quinase de adesão focal) e EPHA2 (receptor EPH A2). Isso suprime a sinalização de Akt e ERK, interrompendo a fosforilação necessária para a estabilidade da proteína FRA1. A inibição simultânea de FAK e EPHA2 foi essencial; inibir apenas uma delas não foi suficiente para sensibilizar células HGSOC aos inibidores de PARP. O efeito ocorreu em concentrações de brigatinib abaixo das alcançadas na prática clínica e foi independente do status de HR, o que significa que poderia tratar tanto tumores com deficiência quanto com proficiência em HR.
Em múltiplos modelos de camundongos com xenoenxertos derivados de pacientes, a combinação de brigatinib e inibidor de PARP induziu regressão tumoral e melhorou a sobrevida global em comparação à inibição isolada de PARP. Um subconjunto de HGSOCs superexpressa tanto FAK quanto EPHA2, uma co-superexpressão associada a pior sobrevida, e os tumores que responderam de forma robusta à combinação apresentaram níveis mais altos desses marcadores. Se for validado em estudos futuros, os tumores poderiam ser testados quanto a esses marcadores de sinalização, permitindo que pacientes com alta atividade da via recebam terapia combinada de início, em vez de esperar a resistência surgir. Os pesquisadores reconheceram a natureza pré-clínica do estudo e observaram que nem todos os modelos resistentes a inibidores de PARP mostraram regulação positiva de FAK ou EPHA2, indicando que este pode não ser um mecanismo de resistência universal.
Separadamente, cientistas do Wistar Institute demonstraram que células cancerosas que sobrevivem à quimioterapia podem promover metástase ao usar frutose como uma molécula sinalizadora chave. Publicado na Nature Aging, o estudo focou no HGSOC. Células cancerosas senescentes que não foram mortas pela quimioterapia liberam um coquetel de moléculas sinalizadoras suficiente para fazer com que as células cancerosas sobreviventes se desprendam umas das outras e metastatizem. Esta é a primeira vez que o efeito dessas moléculas liberadas — e não das próprias células — foi demonstrado em um modelo pré-clínico. A frutose foi encontrada em abundância nesse coquetel sinalizador, e a frutose isoladamente foi capaz de promover o desprendimento de células cancerosas cultivadas.
Em camundongos, uma dieta rica em frutose aumentou a metástase, e uma análise de dados de pacientes revelou que níveis elevados de frutose foram associados a estágios mais avançados de HGSOC no diagnóstico. Experimentos adicionais mostraram que os sinais da frutose levam as células cancerosas a diminuir o colesterol em suas membranas celulares, tornando as células menos aderentes e mais facilmente destacáveis para iniciar a metástase. Os achados levantam questões sobre intervenções dietéticas e o uso de estatinas em pacientes com câncer, embora o efeito ainda não tenha sido testado em humanos. Os pesquisadores acreditam que o efeito pode não se limitar ao câncer de ovário e poderia se estender a outros cânceres que se disseminam pelo tronco, como os de pâncreas, cólon e fígado.
Ambos os estudos são preliminares e exigem validação adicional em modelos pré-clínicos avançados e em ensaios clínicos antes de serem traduzidos para o cuidado dos pacientes.