HRD检测与生物标志物驱动的维持治疗正在重塑晚期卵巢癌诊疗

分子分型与同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）检测正在重塑晚期卵巢癌的维持治疗策略；在新确诊患者中，HRD与BRCA状态为PARP抑制剂和bevacizumab的治疗决策提供依据。截至2026年初，临床格局的特征是转向以靶向干预为核心的策略，旨在延缓复发并改善高风险人群的长期生存。

卵巢癌仍是全球癌症发病与死亡的重要原因：2022年约新增324,398例、死亡206,839例，约占女性所有癌症死亡的2.1%。上皮性卵巢癌约占85%至90%，且由于发现延迟及缺乏筛查，约75%的患者就诊时已为国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）III期或IV期。总体5年生存率约为47%，但在IV期疾病中下降至29%。

高级别浆液性卵巢癌约占上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）的75%，由于早期症状轻微且缺乏经验证的筛查手段，通常在晚期才被诊断。约50%的HGSOC肿瘤存在同源重组缺陷，其驱动因素包括胚系或体细胞BRCA1/2突变，以及其他同源重组修复通路改变（如ATM、ATR和RAD51C/D）；此外，BRCA1启动子甲基化等表观遗传事件也会导致基因组不稳定。The Cancer Genome Atlas估计，HGSOC女性中约11%至15%携带胚系BRCA1/2突变，另有约7%存在体细胞突变。

遗传易感性约占卵巢癌病例的25%，主要与胚系BRCA1/2变异相关。约95%的HGSOC肿瘤携带克隆性体细胞TP53突变，可作为分子学标志并用作分子检测的内部质量控制标记。将肿瘤组织BRCA1/2与TP53检测联合应用，可验证肿瘤细胞含量，并有助于在肿瘤含量较低的样本中解释体细胞BRCA变异。HRD状态作为与poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase抑制剂适用性相关的预后与预测性生物标志物，凸显了精准诊断评估的必要性。

妇科肿瘤学专家强调，这些由生物标志物驱动的策略至关重要。通过根据患者特定的分子特征来个体化选择维持治疗，临床医生能够在部分最具挑战性的妇科肿瘤诊断中，弥合初始治疗应答与长期缓解之间的鸿沟。

在新确诊HGSOC中，肿瘤组织BRCA检测已成为切实可行的一线策略。在一项单中心研究中，肿瘤BRCA1/2检测与胚系检测显示高度一致性：不仅检出所有已知胚系突变，还识别出额外的体细胞变异。肿瘤优先（tumor-first）的工作流程可缩短报告周期；在实际应用中，观察到中位周转时间约为37天。

由于约95%的HGSOC携带TP53突变，肿瘤BRCA1/2与TP53联合检测可提供内部质量控制。TP53状态可在肿瘤细胞含量低的样本中，用于确认肿瘤DNA是否足量。

HRD阳性晚期卵巢癌的及时诊断受多重因素阻碍，包括症状非特异、缺乏筛查，以及患者与系统层面的障碍，导致晚期就诊，尤其在中低收入背景下更为突出。获取组织标本后，固定质量、DNA降解、肿瘤细胞含量不足等前分析与分析环节变量可影响HRD检测；新辅助治疗后标本常出现不确定结果。不同HRD平台之间的技术差异也进一步增加了解读难度，因为其算法与阈值相对于参考标准MyChoice CDx存在差异。

由于组织量有限、DNA质量差或技术错误，最多可有25%的肿瘤出现检测失败，从而延误基于生物标志物的决策；同时，基于基因组瘢痕（genomic scar）的检测可能因HRR逆转或未被捕捉的HRD生物学而产生假阳性或假阴性。成本与报销障碍限制了对参考检测的可及性，导致全球差异，并凸显了对本地验证平台与可持续资金机制的需求。

晚期卵巢癌的HRD检测包括评估HRD的致因或其基因组后果。致因包括BRCA1/2及其他HRR基因（如ATM、PALB2、RAD51家族基因和CHEK2）的胚系或体细胞致病性变异，以及BRCA1启动子甲基化。其后果体现在基因组瘢痕上，包括杂合性缺失、端粒等位基因失衡和大尺度转变，这些指标共同用于形成综合HRD评分。

正在进行的研究重点在于将HRR基因panel与基因组瘢痕检测整合、优化检测顺序，并进一步细化HRD阈值。