三项新策略通过蛋白调控与免疫激活靶向癌症

研究人员在 VCU Massey Comprehensive Cancer Center 发现了一种对抗淋巴瘤的新思路：利用一种已获批用于治疗心律异常的药物。在测试中，该策略清除癌细胞并减缓肿瘤生长，且几乎未见毒性。相关成果发表于《Pharmacological Research》，提示通过聚焦于多数药物研发项目此前忽视的靶点部位，为癌症精准医疗开辟了新方向。

VCU 团队并未尝试通过“堵住”USP11 的催化装置来关闭其功能，而是将目标对准其泛素样（UBL）结构域。该区域并不直接执行化学反应，更像是一种支架表面，帮助 USP11 与伙伴蛋白连接。靶向这一结构域使研究人员得以利用 USP11 更为独特的结构细节，从而将其与 USP4、USP15 等近缘酶区分开来。

基于结构的虚拟筛选从超过 1000 万种化合物中筛出预测可与 USP11 支架结构域结合的候选物。最终筛选锁定了 RBF4。后续测试显示，这些抑制剂对弥漫大 B 细胞淋巴瘤细胞具有很强活性，同时在很大程度上保留正常细胞不受影响，这一模式支持在不造成广泛损伤的前提下选择性干扰肿瘤生物学的目标。

据美国癌症协会（American Cancer Society）介绍，弥漫大 B 细胞淋巴瘤是最常见且进展最快的非霍奇金淋巴瘤类型，约占每 3 例淋巴瘤中的 1 例。在与 MYC 驱动型淋巴瘤相关的临床前模型中，RBF4 显著降低肿瘤生长，防止转移性扩散，并抑制液体积聚，且未观察到对周围组织的损伤。

研究发现，RBF4 在化学结构上与 dronedarone 完全相同；dronedarone 是 FDA 批准、用于治疗心律不齐的药物。这一偶然发现带来了将既有药物再利用于癌症治疗的可能性，并可能通过利用既往的安全性数据加快进入临床试验（clinical trial）的路径。

在另一项独立研究中，由 NYU Langone Health 的研究人员主导的一项临床前研究揭示了：处于应激状态的癌细胞所产生的一种蛋白如何帮助肺肿瘤和胰腺肿瘤逃避免疫系统。研究发现，旨在阻断一种名为 lipocalin 2（LCN2）的蛋白作用的新药物，可通过使免疫系统得以靶向肿瘤细胞，从而减缓小鼠的癌症生长。这些药物还使侵袭性癌症更容易受到免疫治疗影响；免疫治疗可帮助免疫系统攻击癌细胞。

这项发表于《Nature》的研究聚焦于一种细胞生存通路——整合应激反应（integrated stress response，ISR）。细胞会利用该通路在缺乏营养等压力条件下维持生存。癌细胞由于异常且侵袭性的生长，持续面临“饥饿”威胁，始终处于应激状态，因此 ISR 始终处于开启状态。

癌细胞中的 ISR 会触发一种名为 activating transcription factor 4（ATF4）的蛋白生成，进而启动多种帮助癌细胞生存的基因。研究显示，ATF4 还会指示细胞释放 LCN2，以保护肿瘤免受免疫系统攻击。

研究发现，LCN2 会将 ATF4 的信息传递出去，使巨噬细胞（macrophage）——一种在肿瘤中十分丰富的免疫细胞——切换为免疫抑制模式，从而阻止具有杀伤作用的 T 细胞进入肿瘤。当研究团队构建既会发生癌症又缺失 LCN2 的小鼠时，肿瘤生长减缓。该效应仅发生在免疫系统健康的小鼠中，这提示 LCN2 的一个重要作用是阻断免疫系统对肿瘤的攻击。

研究人员表示，与在癌细胞内部发挥作用的 ATF4 不同，LCN2 会被释放到细胞外，因此更容易成为药物靶点。团队开发了一种抗体疗法以结合并阻断 LCN2，使其无法操纵巨噬细胞，从而让原本被排除在外的 T 细胞重新进入肿瘤。

在使用阻断 LCN2 的抗体治疗后，小鼠肿瘤内涌入大量 T 细胞并出现缩小。将 LCN2 抗体与一种既有免疫治疗药物联合使用效果更佳，可延长侵袭性肺癌小鼠的生存期。

研究团队分析了 100 多名肺癌患者及 30 名胰腺癌患者的肿瘤样本。LCN2 水平高与中位生存期 52 个月相关，而 LCN2 水平低的患者中位生存期为 79 个月。人类肺肿瘤与胰腺肿瘤中的 LCN2 表达与更高的肿瘤分级、T 细胞浸润减少、总体生存期更短以及对免疫治疗反应不佳呈正相关。