タンパク質制御と免疫活性化でがんを狙う新戦略3選

研究者らは、タンパク質の制御や免疫系の活性化を通じてがん治療を進展させる3つの異なるアプローチを報告した。具体的には、心疾患治療薬を転用してリンパ腫の酵素を標的化する方法、ストレス関連タンパク質を阻害して免疫療法の効果を高める方法、そして腫瘍に対する免疫系の攻撃を回復させる抗体を開発する方法である。

VCU Massey Comprehensive Cancer Centerの研究者らは、不整脈に対してすでに承認されている薬剤を用い、リンパ腫と戦うための新たな切り口を見いだした。試験では、この戦略により毒性はほとんど、あるいは全く認められない一方で、がん細胞が一掃され、腫瘍増殖が抑制された。この研究はPharmacological Researchに報告され、これまで多くの創薬プログラムが見過ごしてきた標的の一部に焦点を当てることで、がんの精密医療に新たな方向性を示した。

VCUのチームは、USP11の触媒機構を塞いで機能停止させるのではなく、ubiquitin like（UBL）ドメインを標的とした。この領域は化学反応そのものを担わず、むしろUSP11がパートナータンパク質と結合するのを助ける「足場」のような表面として働く。このドメインを狙うことで、USP11により特異的な構造的特徴を利用でき、USP4やUSP15といった近縁酵素との識別に役立った。

構造に基づくバーチャルスクリーニングでは、USP11の足場ドメインに結合すると予測される候補を同定するため、1,000万種を超える化合物がふるいにかけられた。最終的にこの探索はRBF4に行き着いた。追試では、阻害剤は正常細胞を概ね温存しつつ、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞に対して強い活性を示した。これは、広範な障害を生じさせずにがんの生物学的特性を選択的に破綻させるという目標を支持するパターンである。

American Cancer Societyによれば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は非ホジキンリンパ腫の中で最も一般的で増殖が速いタイプで、リンパ腫のおよそ3分の1を占める。MYC駆動性リンパ腫の関連する前臨床モデルにおいて、RBF4は腫瘍増殖を有意に低下させ、転移性の広がりを抑え、体液貯留を阻害し、いずれも周囲組織への明らかな障害は認められなかった。

RBF4は、不整脈の治療に用いられるFDA承認薬dronedaroneと化学的に同一であることが判明した。この偶然の発見により、既存薬をがん治療へ転用できる可能性が開かれ、確立された安全性データを活用することで、臨床試験（clinical trial）への道筋が加速する可能性がある。

別の研究では、NYU Langone Healthの研究者が主導した前臨床研究により、ストレス下のがん細胞が産生するタンパク質が、肺および膵臓の腫瘍が免疫系を回避するのを助ける仕組みが示された。この研究は、lipocalin 2（LCN2）と呼ばれるタンパク質の作用を阻害するよう設計された新薬が、免疫系が腫瘍細胞を標的化できるようにすることで、マウスにおけるがん増殖を遅らせたことを見いだした。これらの薬剤は、免疫系ががん細胞を攻撃するのを助ける免疫療法に対して、侵攻性のがんをより脆弱にした。

Natureに掲載されたこの研究は、統合ストレス応答（integrated stress response：ISR）と呼ばれる細胞の生存経路に焦点を当てた。ISRは、栄養不足のような過酷な条件を耐え抜くために細胞が用いる仕組みである。異常かつ侵攻性に増殖するがん細胞は、恒常的に飢餓の脅威にさらされ、常にストレス状態にあり、ISRが常にオンになっている。

がん細胞におけるISRは、activating transcription factor 4（ATF4）と呼ばれるタンパク質の産生を引き起こし、ATF4はさらに、がん細胞の生存を助ける多くの遺伝子の働きを誘導する。この研究は、ATF4がまた、腫瘍を免疫系から守るためにLCN2を放出するよう細胞に指示することも示した。

研究により、LCN2はATF4のメッセージを受け渡し、腫瘍内に豊富に存在する免疫細胞の一種であるマクロファージを免疫抑制モードへ切り替えることが分かった。これにより、がんを殺すT細胞が腫瘍内へ侵入できなくなる。研究チームが、がんを発症し、かつLCN2を欠くようにマウスを改変したところ、腫瘍増殖は遅くなった。この効果が健常な免疫系を持つマウスでのみ起きたことは、LCN2の重要な役割の1つが、腫瘍に対する免疫攻撃を遮断することにある可能性を示唆する。

研究者らによれば、ATF4ががん細胞内で作用するのに対し、LCN2は細胞外へ放出されるため、薬剤でより標的化しやすい。チームはLCN2に結合して阻害する抗体療法を開発し、LCN2がマクロファージを操作するのを防ぐことで、取り残されていたT細胞が再び腫瘍内へ入れるようにした。

LCN2を阻害する抗体で治療すると、マウスの腫瘍はT細胞であふれるようになり縮小した。LCN2抗体を既存の免疫療法薬と併用すると、さらに良好で、侵攻性の肺がんを有するマウスの生存期間が延長した。

チームは、肺がん患者100人以上と膵臓がん患者30人の腫瘍検体を調べた。LCN2高値は生存期間中央値52カ月と関連し、低値患者の79カ月と比べて短かった。ヒトの肺および膵臓腫瘍におけるLCN2発現は、腫瘍グレードの上昇、T細胞浸潤の低下、全生存期間の短縮、免疫療法への不良な反応と正の相関を示した。