Trois nouvelles stratégies contre le cancer en agissant sur la régulation des protéines et l’activation du système immunitaire

Des chercheurs du VCU Massey Comprehensive Cancer Center ont identifié une nouvelle approche pour combattre le lymphome à l’aide d’un médicament déjà approuvé pour traiter les troubles du rythme cardiaque. Lors d’essais, cette stratégie a éliminé des cellules cancéreuses et ralenti la croissance tumorale avec peu ou pas de toxicité. Ces travaux, publiés dans Pharmacological Research, ouvrent une nouvelle voie pour la médecine de précision en cancérologie en ciblant une partie de la cible que la plupart des programmes de développement de médicaments ont ignorée.

Au lieu d’essayer d’inhiber USP11 en bloquant sa machinerie catalytique, l’équipe du VCU a visé son domaine ubiquitin like (UBL). Cette région ne réalise pas la réaction chimique. Elle agit davantage comme une surface d’échafaudage qui aide USP11 à se connecter à des protéines partenaires. Le ciblage de ce domaine a offert aux chercheurs un moyen d’exploiter des détails structuraux plus spécifiques à USP11, ce qui a aidé à le distinguer d’enzymes étroitement apparentées comme USP4 et USP15.

Un criblage virtuel fondé sur la structure a passé au crible plus de 10 millions de composés afin d’identifier des candidats susceptibles de se lier au domaine d’échafaudage de USP11. Cette recherche a finalement abouti à RBF4. Lors d’essais complémentaires, les inhibiteurs ont montré une forte activité contre les cellules de lymphome diffus à grandes cellules B, tout en épargnant largement les cellules normales — un profil qui soutient l’objectif de perturber sélectivement la biologie tumorale sans dommages étendus.

Le lymphome diffus à grandes cellules B est le type de lymphome non hodgkinien le plus fréquent et à croissance rapide, représentant environ un lymphome sur trois, selon l’American Cancer Society. Dans des modèles précliniques pertinents de lymphome entraîné par MYC, RBF4 a significativement réduit la croissance tumorale, empêché la dissémination métastatique et inhibé l’accumulation de liquide, le tout sans lésions observables des tissus environnants.

Il a été établi que RBF4 était chimiquement identique à dronedarone, un médicament approuvé par la FDA utilisé pour traiter les battements cardiaques irréguliers. Cette découverte fortuite ouvre la possibilité de réorienter un médicament existant vers le traitement du cancer, ce qui pourrait accélérer l’accès aux essais cliniques en s’appuyant sur des données de sécurité déjà établies.

Dans des recherches distinctes, une étude préclinique dirigée par des chercheurs du NYU Langone Health a montré comment une protéine produite par des cellules cancéreuses soumises à un stress aide les tumeurs pulmonaires et pancréatiques à échapper au système immunitaire. L’étude a constaté que de nouveaux médicaments conçus pour bloquer l’action d’une protéine appelée lipocalin 2 (LCN2) ralentissaient la croissance du cancer chez la souris en permettant au système immunitaire de cibler les cellules tumorales. Ces médicaments rendaient les cancers agressifs plus vulnérables aux immunothérapies, qui aident le système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses.

Les travaux, publiés dans Nature, se sont concentrés sur une voie de survie cellulaire appelée integrated stress response (ISR), que les cellules utilisent pour endurer des conditions stressantes, comme un manque de nutriments. Les cellules cancéreuses, du fait de leur croissance anormale et agressive, font face à une menace continue de privation, sont constamment stressées et maintiennent l’ISR en permanence activée.

Dans les cellules cancéreuses, l’ISR déclenche la production d’une protéine appelée activating transcription factor 4 (ATF4), qui à son tour active de nombreux gènes aidant les cellules cancéreuses à survivre. Les résultats montrent qu’ATF4 indique également à la cellule de libérer LCN2 afin de protéger la tumeur du système immunitaire.

Des études ont montré que LCN2 relaie le message d’ATF4 en faisant basculer les macrophages, un type de cellule immunitaire abondant dans les tumeurs, vers un mode immunosuppresseur, ce qui empêche les lymphocytes T tueurs de cancer de pénétrer dans la tumeur. Lorsque l’équipe a conçu des souris à la fois susceptibles de développer un cancer et dépourvues de LCN2, la croissance tumorale a ralenti. Le fait que cet effet ne soit observé que chez des souris dotées d’un système immunitaire intact suggère que LCN2 a pour rôle important de bloquer l’attaque immunitaire contre les tumeurs.

Alors qu’ATF4 agit à l’intérieur des cellules cancéreuses, LCN2 est libérée à l’extérieur, où elle peut être plus facilement ciblée par des médicaments, ont indiqué les chercheurs. L’équipe a développé une thérapie par anticorps afin de se lier à LCN2 et de la bloquer, l’empêchant ainsi de manipuler les macrophages et permettant aux lymphocytes T écartés de réintégrer les tumeurs.

Chez les souris traitées par un anticorps bloquant LCN2, les tumeurs ont été envahies par des lymphocytes T et ont rétréci. L’association de l’anticorps anti-LCN2 avec un médicament d’immunothérapie existant a été encore plus efficace, prolongeant la survie de souris atteintes d’un cancer du poumon agressif.

L’équipe a examiné des échantillons tumoraux provenant de plus de 100 patients atteints d’un cancer du poumon et de 30 patients atteints d’un cancer du pancréas. Des taux élevés de LCN2 étaient associés à une survie médiane de 52 mois, contre 79 mois chez les patients présentant de faibles niveaux. L’expression de LCN2 dans les tumeurs pulmonaires et pancréatiques humaines était positivement corrélée au grade tumoral, à une infiltration diminuée des lymphocytes T, à une survie globale plus courte et à de mauvaises réponses à l’immunothérapie.