Três novas estratégias miram o câncer por regulação de proteínas e ativação do sistema imunológico

Pesquisadores do VCU Massey Comprehensive Cancer Center encontraram um novo caminho para combater o linfoma usando um medicamento já aprovado para arritmias cardíacas. Em testes, a estratégia eliminou células cancerosas e desacelerou o crescimento tumoral com pouca ou nenhuma toxicidade. O trabalho, relatado na Pharmacological Research, aponta uma nova direção para a medicina de precisão em câncer ao focar em uma parte do alvo que a maioria dos programas de desenvolvimento de fármacos tem ignorado.

Em vez de tentar desligar a USP11 bloqueando sua maquinaria catalítica, a equipe da VCU mirou seu domínio ubiquitin like (UBL). Essa região não realiza a reação química. Ela funciona mais como uma superfície de sustentação (scaffold) que ajuda a USP11 a se conectar a proteínas parceiras. Mirar esse domínio deu aos pesquisadores uma forma de usar detalhes estruturais mais exclusivos da USP11, ajudando a diferenciá-la de enzimas estreitamente relacionadas, como USP4 e USP15.

Um esforço de triagem virtual baseada em estrutura avaliou mais de 10 milhões de compostos para identificar candidatos com previsão de ligação ao domínio de sustentação da USP11. Essa busca acabou levando ao RBF4. Em testes subsequentes, os inibidores mostraram forte atividade contra células de linfoma difuso de grandes células B, poupando em grande parte as células normais — um padrão que sustenta o objetivo de interromper seletivamente a biologia do câncer sem dano generalizado.

O linfoma difuso de grandes células B é o tipo mais comum e de crescimento mais rápido de linfoma não Hodgkin, representando aproximadamente um em cada três linfomas, segundo a American Cancer Society. Em modelos pré-clínicos relevantes de linfoma impulsionado por MYC, o RBF4 reduziu significativamente o crescimento tumoral, preveniu a disseminação metastática e inibiu o acúmulo de fluido, tudo sem dano observável ao tecido ao redor.

Verificou-se que o RBF4 é quimicamente idêntico à dronedarone, um medicamento aprovado pela FDA usado para tratar batimentos cardíacos irregulares. Essa descoberta fortuita abre a possibilidade de reposicionar um fármaco existente para o tratamento do câncer, potencialmente acelerando o caminho até ensaios clínicos (clinical trials) ao aproveitar dados de segurança já estabelecidos.

Em uma pesquisa separada, um estudo pré-clínico liderado por pesquisadores da NYU Langone Health mostrou como uma proteína produzida por células cancerosas sob estresse ajuda tumores de pulmão e pâncreas a escapar do sistema imunológico. O estudo constatou que novos fármacos projetados para bloquear a ação de uma proteína chamada lipocalin 2 (LCN2) desaceleraram o crescimento do câncer em camundongos ao permitir que o sistema imunológico atingisse as células tumorais. Os fármacos tornaram cânceres agressivos mais vulneráveis a imunoterapias, que ajudam o sistema imunológico a atacar células cancerosas.

A pesquisa, publicada na Nature, concentrou-se em uma via de sobrevivência celular chamada integrated stress response (ISR), que as células usam para suportar condições estressantes, como a falta de nutrientes. As células cancerosas, com seu crescimento anormal e agressivo, enfrentam uma ameaça contínua de fome, estão sempre sob estresse e mantêm o ISR permanentemente ativado.

O ISR em células cancerosas aciona a produção de uma proteína chamada activating transcription factor 4 (ATF4), que por sua vez desencadeia a ação de muitos genes que ajudam as células cancerosas a sobreviver. O trabalho mostra que a ATF4 também instrui a célula a liberar LCN2 para proteger o tumor do sistema imunológico.

Estudos constataram que a LCN2 transmite a mensagem da ATF4 para colocar macrófagos — um tipo de célula imune abundante em tumores — em um modo imunossupressor, o que impede que células T que matam câncer entrem no tumor. Quando a equipe de pesquisa engenheirou camundongos para, ao mesmo tempo, desenvolver câncer e não ter LCN2, o crescimento tumoral desacelerou. O fato de esse efeito ocorrer apenas em camundongos com sistemas imunológicos saudáveis sugeriu que um papel importante da LCN2 é bloquear o ataque imune aos tumores.

Enquanto a ATF4 atua dentro das células cancerosas, a LCN2 é liberada para fora, onde pode ser mais facilmente visada por fármacos, disseram os pesquisadores. A equipe desenvolveu uma terapia com anticorpo para se ligar e bloquear a LCN2, impedindo-a de manipular macrófagos e permitindo que as células T antes afastadas voltassem a entrar nos tumores.

Quando tratados com um anticorpo que bloqueava a LCN2, os tumores em camundongos ficaram inundados por células T e encolheram. Combinar o anticorpo anti-LCN2 com um fármaco de imunoterapia já existente funcionou ainda melhor, prolongando a sobrevida em camundongos com câncer de pulmão agressivo.

A equipe examinou amostras tumorais de mais de 100 pacientes com câncer de pulmão e 30 pacientes com câncer de pâncreas. Níveis altos de LCN2 foram associados a uma sobrevida mediana de 52 meses, em comparação com 79 meses para pacientes com níveis baixos. A expressão de LCN2 em tumores humanos de pulmão e pâncreas correlacionou-se positivamente com o grau tumoral, menor infiltração de células T, menor sobrevida global e respostas ruins à imunoterapia.