个体化mRNA疫苗在三阴性乳腺癌中诱导持久T细胞应答

一项首次人体（first-in-human）探索性临床试验纳入了早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，这些患者在完成标准新辅助或辅助化疗后1年内入组，可伴或不伴放疗。所有参与者均已接受以治愈为目的的手术治疗。该研究发表在《Nature》期刊，评估了个体化新抗原信使核糖核酸（mRNA）疫苗的可行性、安全性、免疫原性以及长期临床结局。

TNBC约占全部乳腺癌病例的10-15%，并与较高的早期复发风险相关。TNBC不表达雌激素、孕激素以及人表皮生长因子受体2（HER2），从而限制了患者接受靶向内分泌治疗或HER2靶向治疗的资格。复发风险在确诊后的前3年达到峰值，尤其是在高危患者中更为明显。

研究者通过对切除肿瘤组织进行下一代测序识别肿瘤特异性的体细胞突变，并将其选为个体化疫苗靶点。个体化疫苗的制备方式为：将最多20个患者特异性的癌症突变编码进2条RNA-lipoplex（RNA-LPX）mRNA分子中，并以脂质体纳米颗粒制剂形式用于静脉给药。该设计旨在通过主要组织相容性复合体（MHC）I类与II类通路增强抗原呈递，从而同时诱导细胞毒性T细胞与辅助性T细胞应答。

受试者在9周内接受8次静脉给药，包括6次每周给药及2次隔周给药。最初的3名患者在达到目标剂量50 micrograms之前进行了剂量递增。流程自手术时开始：获取肿瘤组织及配对的正常组织进行下一代测序，以识别癌症特有的体细胞突变；随后生物信息学算法预测哪些突变最可能产生可在患者HLA分子上呈递、并被T细胞识别的新抗原。

14名可评估患者均产生了疫苗诱导或增强的T细胞应答，至少针对1种个体化新抗原。多数个体对多种突变产生应答，其中9名患者形成了针对5种或以上新抗原的T细胞应答，提示免疫激活范围广。通过离体干扰素γ ELISpot检测，86%的患者观察到高幅度免疫应答；其中数名受试者在每100万外周血单个核细胞中可检测到2,000至4,000个分泌干扰素γ的细胞。

在评估的新抗原中，82.9%诱导了可测量、而在接种前不可检测的免疫应答。具有免疫原性的靶点来源于插入、缺失以及单核苷酸变异。在具备足够样本进行体外刺激实验的患者中，51.8%的受测突变可诱导T细胞应答。其中64%仅由分化簇4（CD4）阳性T细胞介导，20%由分化簇8（CD8）阳性细胞毒性T淋巴细胞介导，16%则由CD4与CD8 T细胞共同介导。

多聚体染色证实，在接种期间突变特异性CD8阳性T细胞迅速扩增。在部分患者中，新抗原特异性细胞最高可占外周循环CD8阳性T细胞的17.5%，并可持续多年。在一例中，治疗结束时外周循环CD8阳性T细胞中有10.3%可识别单一突变。

TNBC的基因组不稳定性意味着肿瘤往往携带大量体细胞突变。其中部分突变会产生仅存在于癌细胞中的异常蛋白片段。由于免疫系统尚未对这些突变序列产生免疫耐受，这些新抗原成为T细胞介导免疫的理想靶点。该试验并非旨在确立免疫应答与临床结局之间的直接因果关系。

BioNTech在2026年初获得其mRNA疫苗项目的第二个FDA Fast Track资格认定。尽管这两个项目BNT113（HPV16+ head and neck cancer）与BNT111（advanced melanoma）使用的是固定的新抗原集合，但这一进展正在为BioNTech不断发展的个体化RNA新抗原疫苗平台奠定通往监管审批的基础。